参附注射液辅助治疗扩张型心肌病有效性及安全性系统评价

贾秋蕾，胡元会，宋庆桥，杜柏，李可，李偲偲

• 循证理论与实践 • 论著 •

参附注射液辅助治疗扩张型心肌病有效性及安全性系统评价

贾秋蕾，胡元会，宋庆桥，杜柏，李可，李偲偲

目的系统评价参附注射液联合西药对扩张型心肌病的心功能及生活质量改善的有效性与安全性。方法检索CNKI、万方、CBM、维普、PubMed、EMbase、Clinical trails、Cochrane临床对照试验数据库，收集参附注射液治疗扩张型心肌病的随机对照试验，按纳入和排除标准由2名评价者独立选择文献、提取资料，交叉核对并进行方法学质量评估，采用Rev-Man5.3软件进行统计分析。共纳入8个随机对照试验，共536名受试者。结果Meta分析结果显示：参附注射液联合西医常规用药治疗后，扩张型心肌病NYHA心功能分级改善的有效率（RR=1.25，95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001）优于西医常规组；左室射血分数（LVEF）（MD=6.28，95%CI：3.29～9.27，P＜0.0001）高于对照组；左室舒张末期内径（LVEDd）（MD=-4.07，95%CI：-5.85～-2.28，P＜0.00001）低于对照组；脑钠肽（BNP）（MD= -132.38，95%CI：-205.66～-59.10，P=0.0004）低于对照组；6min步行试验（MD=35.86，95%CI：17.95～53.77，P＜0.0001）高于对照组；心率（MD=-4.91，95%CI：-7.27～-2.55，P＜0.0001）低于对照组。纳入的8个研究中，有2个研究观察了不良反应，1个研究报告有不良反应。结论在常规治疗基础上加用参附注射液可改善扩张型心肌病患者的心功能指标，因大部分研究未对参附注射液的安全性进行观察，故未能作出药物安全性方面的可靠分析。由于本系统评价纳入研究样本量小且质量较低，增加了本次系统评价结论产生偏倚的风险，因此参附注射液治疗扩张型心肌病疗效和安全性需要更多高质量临床试验加以证实。

参附注射液；扩张型心肌病；系统评价；Meta分析

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是指左室扩大或左右双心室扩大伴有心肌收缩功能障碍，最终演变为充血性心力衰竭的心

肌疾病。其临床主要表现为充血性心力衰竭、心律失常，甚至猝死[1]。我国扩张型心肌病的发病率为19/10万[2]，见于各年龄段，20～50岁高发，5年病死率为15%～50%[3]，给社会和家庭带来严重负担。现有研究表明，扩张型心肌病的发病机制与遗传因素、病毒的持续感染及自身免疫有关。对于该病的治疗，首先要处理的是改善心功能，以ACEI和β受体阻滞剂减少心肌损害和延缓病情发展，并且合理使用利尿剂，必要时使用洋地黄等正性肌力药物。对于重症晚期者可采用双心室同步起搏改善心功能或者心脏移植治疗[4]。

参附注射液源于中医经典方剂“参附汤”，由红参、黑附子经科学加工提炼而成，保留了参附汤中有效成分人参皂苷、乌头类生物碱等[5]，具有回阳益气救脱之功。现代药理研究显示，参附注射液能抑制交感神经活性[6]、阻断RAAS[7]、能显著增加血管灌流量、改善微循环[8]、改善心肌能量代谢[9]、并能抗凋亡[10]、抗炎[11]等作用，临床上已广泛用于治疗扩张型心肌病，但临床效果尚缺乏系统性评价研究。本研究就参附注射液辅助治疗扩张型心肌病的随机对照试验进行系统分析，评价参附注射液在治疗扩张型心肌病的有效性和安全性，为扩张型心肌病的临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索及筛选采用计算机检索的方法，检索自建库至2015年3月16日国内公开发表的文献，中文以“扩张性心肌病”、“扩张型心肌病”、“参附”为检索词，检索中国生物医学文献数据库、万方、CNKI、维普数据库；英文以“Shenfu injection”、“dilated cardiomyopathy”检索Medline 数据库、Embase数据库、Cochrane临床对照试验数据库及Clinicaltrails。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准①研究对象已确诊为扩张型心肌病患者；②试验设计为随机对照试验（RCT）；③干预措施：对照组予西药常规治疗，包括：ACEI或ARB、利尿剂、β受体阻滞剂、必要时使用洋地黄类等药物；治疗组在对照组用药基础上加用参附注射液治疗；④结局指标：主要结局指标：①NYHA心功能分级改善情况，②左室射血分数（LVEF），③左室舒张末内径（LVEDd），④脑钠肽（BNP）；次要结局指标：⑤6分钟步行试验，⑥心率（HR），⑦生活质量，⑧不良反应事件。

1.2.2 排除标准①未设对照组或组间无可比性；②对重复发表或雷同的文献，仅保留样本量最大和信息最全的1篇；③数据存在明显错误且不能被纠正者。

1.3 资料提取与质量评价[12]由两名研究者对文献进行筛选、资料提取和质量评价。根据文献类型、研究对象临床特点和干预措施，分别阅读题目和摘要进行初筛，排除肯定不相关文献，收集所有可能相关和肯定相关的研究，进入全文方法学筛选过程，信息不全者与作者联系。资料提取内容包括研究者、研究类型、患者特征、治疗方法、测量指标等。质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价，包括随机分组方法、分组方案隐藏、盲法、结果数据是否完整、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。意见不一致时请第三名人员评估。

1.4 统计学分析采用RevMan5.3软件进行数据分析，异质性检验使用I2检验，若无临床异质性使用固定效应模型的算法合并效应值（P＞0.1，I2＜50%），若异质性较大，则查找原因，去除对研究影响较大的研究后进行比较；若不能找出原因，则采用随机效应模型或描述性分析，检验结果在森林图中列出。二分类数据采用比值比（RR），连续性数据采用加权均数差（MD），两者均以95%CI表示。发表偏倚情况采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出114篇，按照纳入标准，通过阅读标题和摘要，剔除重复及明显不符合的文献，最终纳入8个RCTs[13-20]。文献筛选流程及结果（图1）。

2.2 疗效比较分析

2.2.1 纳入研究的基本情况共纳入8个RCTs，包括536例患者，其中试验组273例，对照组263例。均为随机对照试验,均观察了NYHA心功能分级改善的临床疗效；7篇[13,15-20]文献比较了LVEF

改善情况，3篇[15,17,18]比较LVEDd改善情况，4篇[14,15,17,20]比较参附注射液对BNP的影响，2篇[14,20]比较6分钟步行试验结果；4篇[15-17,19]比较HR；1篇[20]文献采用明尼苏达心力衰竭生活质量量表评估了生活质量，2篇[16,19]文献观察了不良反应发生情况，所有纳入文献均显示两组患者的基线一致（表1）。

2.2.2 纳入研究的干预措施8个RCTs均以西药常规＋参附注射液为治疗组干预措施，以西药常规作为对照组干预措施。其中3个RCTs[13,16,18]参附注射液用量为60 ml；4个RCTs[14,15,17,20]参附注射液用量为50 ml；1个RCT[19]参附注射液用量为2 ml/ kg。6个RCTs[13-18]参附注射液使用疗程为14 d；2个RCTs[19,20]参附注射液使用疗程为10 d。丹参多酚酸盐注射液配液以250 ml 5%GS或0.9%NS配制（表2）。

2.2.3 纳入研究质量评价根据Cochrane随机对照试验偏倚风险评估表进行评价，纳入的8篇文献均随机分组为治疗组与对照组，且两组患者的基线资料均一致，其中1篇[14]采用随机数字表法进行随机分组，1篇[20]按数字随机方法将患者按时间先后随机分组，其余6篇文献[13,15-19]均未交代随机序列生成方法；8篇文献均未报道盲法、随机序列隐藏；1个研究[17]中治疗组和对照组各出现1例死亡，未做意向性分析，其余文献均无不完整结局，纳入文献均无选择性报告（图2，3）。

2.2.4 疗效评价

2.2.4.1 NYHA心功能分级改善情况8个研究[13-20]均对NYHA心功能分级改善的有效率进行了评价，综合结果显示：各组间异质性较小（P=0.7，I2=0%），采用固定效应模型，治疗组治疗扩张型心肌病NYHA心功能分级改善的有效率90.81%高于对照组72.90%，且二者差异有统计学意义（RR=1.25，95%CI：1.15～1.35，P＜0.00001），表明在常规治疗的基础上加参附注射液，NYHA心功能分级改善的有效率可增加17.91%（图4）。

2.2.4.2 LVEF改善情况7个研究[13,15-20]对治疗后LVEF进行比较，综合结果显示：各组间异质性较大（P＜0.00001，I2=92%），采用随机效应模型，治疗组治疗后LVEF高于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=6.28，95%CI：3.29～9.27，P＜0.0001）（图5）。

2.2.4.3 LVEDd改善情况3个研究[15,17,18]对LVEDd

进行了评价，结果显示：各组间无异质性（P=0.76，I2=0%），采用固定效应模型，治疗组治疗后LVEDd低于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-4.07，95%CI：-5.85～-2.28，P＜0.00001）（图6）。

2.2.4.4 BNP改善情况4个研究[14,15,17,20]对治疗后BNP进行比较，综合结果显示：各组间异质性较大（P＜0.00001，I2=92%），采用随机效应模型，治疗组治疗后BNP低于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-132.38，95%CI：-205.66～-59.10，P=0.0004）（图7）。

2.2.4.5 6min步行试验改善情况：2个研究[14,20]对治疗后6min步行试验进行了比较，综合结果显示：各组间异质性较大（P=0.02，I2=92%），采用随机效应模型，治疗组治疗后6min步行试验高于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=35.86，95%CI：17.95～53.77，P＜0.0001）（图8）。

2.2.4.6 心率改善情况：4个研究[15-17,19]对治疗后心率进行了比较，综合结果显示：各组间异质性较小（P=0.15，I2=43%），采用固定效应模型，治疗组治疗后HR低于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-4.91，95%CI：-7.27～-2.55，P＜0.0001）（图9）。

2.2.4.7 生活质量改善情况仅1个研究[20]对生活质量的改善进行了评价，治疗组治疗后MinnLwHFQ评分低于对照组，且二者差异有统计学意义（MD=-13.00，95%CI：-20.12～-5.88，P=0.0003）（图10）。

2.2.4.8 不良反应的发生情况纳入的8个研究中，仅有2个研究[16,19]观察了不良反应的发生情况，1个研究[16]中未见严重不良反应，另1研究[19]报告了治疗组有2例患者有轻度口干，1例患者出现上腹部轻度灼热感，但均能耐受。其余6篇文献均未提及安全性和不良反应。

2.3 发表偏倚和敏感性分析NYHA心功能分级改善有效率倒漏斗图显示左右基本对称，不存在发表偏倚（图11）。敏感性分析逐一删除各项研究重新合并数据，结果仍具有统计学意义，并改用

随机效应模型进行再分析，结局并未发生改变，说明结果稳定性好。

3 讨论

3.1 研究质量分析本系统评价中纳入研究的试验质量普遍较低，主要有以下两个方面的问题：①缺乏多中心、大样本的随机临床试验，且无样本含量的估算。②纳入文献普遍存在仅提及“随机”字样，仅一篇文献描述了随机方法，一篇文献描述了一个随意序列生成过程中的非随机成分，所有研究均未交待隐匿方案，1篇文献提及失访，但未进行意向性分析，文献质量总体偏低,影响了本系统评价的证据强度。Meta分析漏斗图基本对称，提示各研究无明显的发表偏倚。

3.2 研究间的异质性对LVEF、BNP、6min步行试验进行分析时均发现研究间异质性较大，探讨其来源可能为病情严重程度不同和指标计算精确度之间有差异。

3.3 疗效分析本系统评价Meta分析的结果显示，参附注射液对扩张型心肌病的NYHA心功能分级的改善、LVEF、LVEDd、BNP、HR及6 min步行试验改善的临床疗效均优于对照组。但由于纳入研究存在治疗用药时间短，无相关终点指标的报道，仅一个研究报道了参附注射液对生活质量的影响，因此无法判断参附注射液在减少再入院率、死亡率、长期疗效及生活质量等方面是否存在差异。

3.4 安全性分析大部分研究未观察不良反应，1个研究[19]报道使用参附注射液存在不良反应，症状较轻、发生率较低，但不能做出药物安全性的可靠分析，且纳入的临床报道均是短期研究，其远期安全性亦不明确。

4 提示

本系统评价分析显示，就当前所能获得的临床证据，参附注射液对治疗扩张型心肌病有较好疗效。但鉴于现有研究存在方法学上的缺陷及可能受到各种偏倚的影响，降低了结论的可靠性。故在今后的研究中，需设计合理、多中心、大样本的随机对照试验来进一步验证其疗效；研究中应详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，尽可能地应用盲法与安慰剂对照，应报告样本含量的估算，详细报告试验中病例的退出和脱落情况，并进行意向性分析；应尽可能选择严重心血管事件发生率、病死率、再入院率等终点指标进行长期随访。另外，大部分研究未对参附注射液的安全性进行观察，未能作出药物安全性方面的可靠分析，还需在今后的研究中做出详细评价，为临床用药提供参考。

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Systematic review on efficacy and safety of Shenfu Injection in adjuvant treatment of dilated cardiomyopathy

JIA Qiu-lei*, HU Yuan-hui, SONG Qing-qiao, DU Bai, LI Ke, LI Si-si.*Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, 100053 Beijing, China.

ObjectiveTo review systematically the efficacy and safety of Shenfu Injection combining Western drugs for improving heart function and quality of life (QOL) in patients with dilated cardiomyopathy.MethodsThe databases of CNKI, WanFang Database, VIP Database, PubMed, EMbase, Clinicaltrails and CENTRAL were retrieved for collecting the randomized-controlled trails (RCT) about treatment of dilated cardiomyopathy with Shenfu Injection. All RCT were selected by 2 reviewers independently according to inclusion and exclusion criterions, and materials were extracted, checked crossly and given methodological quality evaluation. A Metaanalysis was conducted by using RevMan 5.3 software.ResultsThere were totally 8 RCT included involving 536 subjects. The results of Meta-analysis showed that improvement rate of NYHA grading was better in treatment group than that in control group [RR=1.25, 95%CI: (1.15～1.35), P＜0.00001], LVEF was higher in treatment group than that in control group [MD=6.28, 95%CI: (3.29～9.27), P＜0.0001], LVEDd was lower in treatment group than that in control group [MD=-4.07, 95%CI: (-5.85, -2.28), P＜0.00001], BNP was lower in treatment group than that in control group [MD=-132.38, 95%CI: (-205.66, -59.10), P=0.0004], 6MWD was higher in treatment group than that in control group [MD=35.86, 95%CI: (17.95, 53.77), P＜0.0001] and heart rate was lower in treatment group than that in control group [MD=-4.91, 95%CI: (-7.27, -2.55), P＜0.0001]. Among 8 RCT, adverse reactions were observed in 2 RCT and in 1 RCT report.ConclusionShenfu Injection, based on routine therapy, can improve heart function indexes in patients with dilated cardiomyopathy. As most of studies did not observe the safety of Shenfu Injection, they have not given reliable analysis on the safety. The bias risk of this conclusion is increased because small sample and lower quality of the systematical review, and more high-quality trials are needed to confirm the curative effect and safety of Shenfu Injection.

Shenfu Injection; Dilated cardiomyopathy; Systematic review; Meta-analysis

R542.2

A

1674-4055(2015)05-0609-05

2015-05-03）

（责任编辑：张灵）

100053 北京,中国中医科学院广安门医院(贾秋蕾,胡元会,宋庆桥,杜柏,李可,李偲偲);北京中医药大学(贾秋蕾,李可,李偲偲)

胡元会,E-mail:huiyuhui55@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.08