非可控性炎症与肿瘤相关性研究

张桂贤，刘洪斌，刘大卫

综述

非可控性炎症与肿瘤相关性研究

张桂贤，刘洪斌，刘大卫

非可控性炎症在多种疾病的发生发展过程中起到了非常重要的作用并能够通过促使正常细胞发生DNA损伤、原癌基因突变、基因组不稳定，从而诱发肿瘤。许多肿瘤的发生发展与炎症的反复发作使之处于非可控性炎症状态密切相关，靶向抑制炎症介质、炎症相关转录因子或炎性细胞可以减少肿瘤的发生和播散。本文就近期肿瘤微环境中慢性炎症及多种细胞因子在肿瘤的发生、发展、侵袭转移等方面作用的相关文献进行了综述，简明介绍了一些炎-癌恶性转化过程中的关键节点及分子，希望能够为今后研究非可控性炎症恶性转化的机制及肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

非可控性炎症；肿瘤；细胞因子

早在1863年，Rudolf Virchow就对炎症在肿瘤发展过程中的作用进行了推测——癌症起源于炎症部位。炎症，是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症通过影响机体微环境中多种细胞与因子的相互作用，调控机体多种生理与病理信号网络的平衡走向。在一般情况下，当炎性因素如感染或组织损伤消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态，这种炎症被称为“可控性炎症”。但是，在某些不确定因素的存在下，如由于存在持续的或低强度的刺激，靶组织将处于长期或不适度反应，炎症无法从抗感染和组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行或处于潜伏状态，表现为“非可控性炎症”状态。最新的研究结果显示，只有当存在持续的或低强度刺激而使炎症处于非可控性状态时，炎症介质才会引起原癌基因活化和抑癌基因失活,进而启动肿瘤[1-2]。炎症恶性转化是由病原体驱动，多种细胞、基因、非编码RNA等要素共同参与且形成动态网络的生物学过程[3]。越来越多的证据表明，癌症的发生发展与炎症有着密切的联系，业已成为肿瘤的第七大特征。

1 与肿瘤发生相关的炎症

肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段、多步骤的复杂过程，包括致癌因素的暴露、慢性非可控性炎症促使肿瘤微环境的形成、局部细胞的增生异变，并进一步恶性转化。一方面慢性非可控性炎症促使细胞恶性转化，另一方面组织细胞致癌性改变和恶性转化进一步促使了炎症微环境的加剧。现在多数学者普遍认为，慢性炎症是癌症的诱导物，不解决慢性炎症则可能会增加罹患癌症的风险。几种炎性疾病与肿瘤的相关性，可以说明这种关系，如携带幽门螺杆菌的慢性胃炎可以诱发胃癌[4]，炎症性肠疾病可以诱发结直肠癌[5]，原发性硬化性胆管炎[6]可以诱发肝外胆管癌[7]，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染可以诱发肝癌[8]。由石棉吸入、感染、吸烟等引起的炎症则与肺癌的发生关系密切，紫外辐射所致的皮肤炎与黑色素瘤相关，Barrett食管炎与食管癌相关[9]。盆腔感染或者盆腔炎则是卵巢癌的高危因素。此外，子宫内膜异位症、慢性前列腺炎等均与相应部位的癌症高度相关。

炎症可以通过向细胞浸润的肿瘤微环境中提供生物活性分子而增加罹患癌症的风险，这些分子包括细胞因子、生长因子、趋化因子、促血管生成因子，还会产生一些抗凋亡的细胞生存信号因子。细胞外基质修饰酶也对炎症的恶性转化起到非常重要的作用。其中基质金属蛋白酶则能够促进上皮-间充质转换（epithelial-mesenchymal transition,EMT）并促进其他致癌程序的启动。这些程序既增加了基因组的不稳定性，也导致了能量代谢的重编程和免疫逃逸。

2 炎症反应和恶性肿瘤

2.1 炎症相关肿瘤的诱导 在致癌过程中，炎症诱导了活性氧（reactive oxygen species,ROS）和活性氮（reactive nitrogen species,RNS）的产生。在炎症反应过程中，上皮细胞和免疫细胞的激活诱导了ROS和RNS的产生。这一过程是通过NADPH氧化酶和诱导型一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase,NOS），分别诱导产生的[10]。ROS和RNS在吞噬细胞中不仅具有抗菌作用，而且还作为信号转导的第二信使。

吞噬细胞的激活可直接诱导活性氧和活性氮的生成（统称为RONS），进而激活NOX2、NADPH氧化酶和iNOS。此外，TNF-α、IL-6和TGF-β亦能诱导非吞噬细胞中RONS的产生[11]。RONS是由细胞应激和高分子改性产生的，但是它们也参与信号转导通路的调节，如通过AKT、ERK1/2调节细胞的生存和增殖，以及缺氧诱导因子1（HIF-1）的表达[12]。炎症反应及RONS与致癌作用的高度相关性，在动物实验中已经得到了强有力的证明。研究者通过给予自由基和炎性信号转导抑制剂对动物模型实施癌症的预防性治疗评价证实了这一点[13]。

2.2 炎症相关肿瘤的生长 现已公认，慢性炎症通过暴露促炎因子及持续活化NF-κB和STAT3等信号通路在诱发恶性肿瘤的过程中发挥了重要的作用。在细胞转化为恶性状态后，这些细胞因子也通过刺激肿瘤细胞的增殖及逃避免疫监视参与了肿瘤的生长。

有的细胞因子具有生长因子的活性，如TNF-α。Zhu等[14]在研究中发现，胆囊细胞系中沉默TNF-α就能够降低细胞增殖和自分泌作用，影响TNF-α/NF-κB/AKT/Bcl-2信号通路的激活。在致癌物诱导的小鼠皮肤癌模型中，缺乏IL-17受体的动物表现出较低的肿瘤发生率或较小的肿瘤[15]。

在癌症过程中，还可能通过抑制IL-6/STAT3信号通路来抑制肿瘤生长。炎性介质如Hmgb1、IL-23和IL-17可以通过激活IL-6/STAT3促进肿瘤的生长，这一点在黑色素瘤的小鼠模型中已得到证实[16]。在胆管癌中，高表达的肿瘤抑制基因调节子、原癌基因gankyrin，均能够通过激活IL-6/ STAT3信号通路，而有利于肿瘤的增殖、侵袭和转移[17]。此外，蒽贝素(embelin，白花酸藤果的衍生物)是一种X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的小分子抑制剂,可以抑制XIAP的生成和活性,从而解除XIAP的抗凋亡作用,使凋亡顺利进行。同时，它能够通过干预IL-6/ STAT3信号通路影响肿瘤的增殖[18]。

在小鼠黑色素瘤模型的研究结果中也显示出，那些IL-10过度表达的肿瘤可通过肿瘤细胞增殖，增加血管生成和免疫逃逸而呈现出更高生长趋势[19]。

2.3 炎症相关的血管生成 血管生成是指从现有的血管网络产生新生血管的过程。血管生成在癌症的发展过程中发挥着非常重要的作用，这是因为新生成的血管网络能够通过渗透作用为肿瘤细胞提供养分和氧。肿瘤细胞分泌的血管生成因子很多，常见的有肽类细胞因子如VEGF、EGF、aFGF、bFGF、TGF-α、TGF-β、IL-1α、IL-8、TNF-α，非肽类生长因子如肝素、前列腺素E1/E2等。其中，最为重要的是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），它响应细胞因子和生长因子的表达。

Kim等[20]还从对动物黑色素瘤模型淋巴结转移（metastasis in lymph nodes，MLN）的研究中获得了肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages,TAM）的特性描述，即MLN主要由促血管生成的TIE2+/CD31+巨噬细胞浸润构成。这个亚群不仅显著高表达VEGF而且与血管生成直接相关。

2.4 炎症相关的上皮间质转化 EMT在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用，是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。这一过程中，上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型的细胞。EMT过程中，上皮细胞丧失了紧密连接、黏着连接、桥粒和缝隙连接等细胞间相互作用的结构，进行了肌动蛋白细胞骨架的重组并发生了细胞间蛋白质表达的变化，如E-钙粘蛋白表达的减少、角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主的细胞骨架等。通过这些变化,上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接等上皮表型。取而代之的是较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力等间质表型[21]。

EMT过程中比较重要的炎症介质相关因子有TGF-β、IL-6等。TGF-β在胚胎发育、组织纤维化及肿瘤发展过程中的作用，均已通过不同的EMT模型得到证实。如EMT在SMAD3基因敲除小鼠及SMAD2-、SMAD3-、SMAD4-在体外环境的显性负构造中均受到抑制的情况，提示我们SMAD2、SMAD3及SMAD4能够通过TGF-β信号介导EMT的调节。

大量的证据提示，EMT可诱导促炎细胞因子，而TNF-α和IL-6能够协同推动TGF-β信号通路向EMT过程发展[22]。两种细胞因子均能够促进NF-κB的活化，调节EMT相关转录因子的表达，协调Snail1、Snail2、Twist、ZEB1和ZEB2的影响[23]。

如在头颈部癌症中所示，IL-6既能够通过增加波形蛋白和下调E-钙黏蛋白的表达，也能通过JAK/STAT3/Snail信号转导通路来诱导EMT过程中的细胞侵袭。

ROS产物也可以促进EMT。因此，暴露肾上皮细胞于ROS当中，可以诱导TGF-β的表达上调、SMAD信号通路和EMT，而抗氧化剂则能够抑制这些过程[19]。

2.5 炎症相关的肿瘤转移 转移瘤的特征是，肿瘤细胞扩散到不同组织来源的其他器官的过程。在转移过程中，这些细胞侵犯血管和淋巴管，随后通过血液循环，在另一个器官驻留并产生新的瘤灶。转移级联反应是由周围的细胞，诸如TAM、浸润的淋巴细胞及与癌症相关的成纤维细胞等释放的细胞因子，通过促进肿瘤细胞逃逸和传播而进行调节的。

EMT和肿瘤转移之间有很强的相关性，在转移级联的早期阶段，EMT能使肿瘤细胞具备迁移和侵袭的能力。由于这个原因，EMT相关的炎症介质，尤其是TGF-β，可能会在促进转移方面发挥重要的作用[24]。

TNF-α对肿瘤转移的影响，也一直在各种实验动物模型上进行研究。由于这种细胞因子的调控作用，导致肺转移瘤数量的显著增加。在Lewis肺癌细胞的条件培养液中，骨髓巨噬细胞能产生大量的IL-6和TNF-α。给TNF-α-/-但不是IL-6-/-的小鼠注射LLC细胞，能够明显改善小鼠的生存状态和降低肺肿瘤巨噬细胞的多样性。应用抗TNF-α抗体治疗，有助于降低肿瘤的转移。相反，IL-6在多种肿瘤中表达的上调，却促进了肿瘤细胞向骨组织的转移。

3 参与肿瘤发展的细胞因子

细胞因子是指主要由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的肽和小分子。在免疫应答过程中，细胞因子对细胞间通信，免疫细胞和间质细胞的合成及调节细胞增殖、存活、分化及免疫细胞的活化、迁移和死亡等都发挥着重要的调节作用。根据肿瘤微环境的不同，细胞因子既可以调节抗肿瘤的反应，也可以在慢性炎症过程中，诱导细胞的转化和恶性肿瘤的发生。这主要取决于促炎和抗炎因子之间的平衡，它们的相对浓度，细胞因子受体表达的内容和周围细胞的活化状态等因素。

3.1 白细胞介素6 白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）是一个典型的促炎细胞因子与促癌作用因子。将全身性癌症患者与健康对照组或是良性疾病患者血清中IL-6水平进行比较，人们发现，IL-6似乎可以作为一个恶性肿瘤的预言者。它的敏感度和特异性分别为60%～70%和58%～90%。然而，就将IL-6作为临床诊断工具而言，它的临界值由于研究的很少，所以还很难界定。

IL-6通过与其受体（interleukin-6 receptor,IL-6R）和辅助受体gp130（糖蛋白130）结合，激活了JAK/STAT信号转导通路的Janus激酶（Janus kinase，JAK）以及信号转导和转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STATs）STAT1和STAT3，从而在促进细胞增殖和抑制细胞凋亡中发挥了至关重要的作用[25]。这在多种肿瘤的研究中已经得到了证实，这些肿瘤包括口腔鳞状细胞癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌以及多发性骨髓瘤等。

据此，有研究人员提出了将IL-6作为癌症治疗的靶点。目前，I/II期临床试验正在评估以IL-6抗体或IL－6R作为治疗替代品的效果[26]。

3.2 转化生长因子 转化生长因子β（transforming growth factor beta,TGF-β）是一个强大的多效性细胞因子，具有免疫抑制和抗炎的特性。在生理条件下，TGF-β在胚胎发育、细胞增殖、分化、凋亡、黏附和侵袭过程中的作用是显而易见的。目前已经确定，TGF-β具有TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三个亚型，它们共同结合到同源的II型受体(TGF-βRII)，并诱导I型受体（TGF-βRI）磷酸化，导致了一个异四聚体复合物的形成，从而激活了SMAD依赖的转录。SMAD蛋白转录因子的结构是由丝氨酸和苏氨酸丰富的连接区域连接两个MAD同源区域而形成的。这些氨基酸残基的磷酸化，有助于不同的细胞功能，包括抑制细胞生长、侵袭、细胞外基质合成、细胞周期阻滞以及迁移等[27]。

TGF-β在癌症发生中的作用是复杂的，随着肿瘤细胞的类型和阶段的变化而不同。在早期阶段，TGF-β作为一种肿瘤抑制基因，抑制细胞周期的进程和促进细胞凋亡。之后，TGF-β又通过诱导EMT而增强侵袭和转移等作用[28]。

在特定的晚期癌症患者，应用这种细胞因子进行靶向治疗的临床前和临床研究中，所使用的TGF-β抑制剂，特别是竞争性抑制、反义寡核苷酸、受体激酶抑制剂均已显示出令人振奋的成果。然而，应用这类TGF-β抑制剂导致的全身严重副作用也提示我们，尚需进一步的临床试验以评价其适用范围，安全性及有效的治疗剂量等[29]。

3.3 肿瘤坏死因子-α 值得注意的是，在非可控性炎症导致恶性肿瘤发生的过程中，由于肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）参与慢性炎症性疾病，因此它是作为一种与炎症介质相关的细胞因子参与其中的。TNF-α的作用似乎在肿瘤发生的早期阶段是更为重要的，包括血管生成和侵袭，及肿瘤的进展。

有的研究者却对TNF-α在肿瘤中的作用持有争议的态度，他们发现，在肉瘤小鼠模型中高浓度的细胞因子可诱导抗肿瘤反应。William B.Coley是该领域外科医生的领军人物，在肉瘤患者全身注射细菌滤液后，发现TNF-α对肿瘤具有可靠的治疗效果[30-31]。与此同时，患者产生了与全身治疗相关的严重副作用，如高血压和器官衰竭。后来，当地政府在临床试验中通过评价应用表达TNF-α的腺病毒进行基因治疗与联合化疗时，证明TNF-α是安全有效的。TNF-α-靶向肽共轭链或单链抗体片段同样显示出了对患者不同的作用，至于哪种作用会显示主导地位，主要取决于病人本身。

相反，小剂量TNF-α的持续使用能够诱导产生肿瘤的表型。TNF-α促进肿瘤发生的机制是基于ROS和RNS的生成的，它们可以引起DNA损伤，从而促进肿瘤的发生。TNF-α介导的炎症反应在很大程度上已与癌症联系起来。如，幽门螺旋杆菌阳性的胃癌病灶中通过幽门螺杆菌分泌的TNF-α诱导蛋白，检测出患者的TNF-α水平在癌前病变时是增加的[32]。

也有证据表明，长时间曝光可以增加TNF-α在口腔鳞状细胞癌中肿瘤干细胞的表型比，增加干细胞表达的转录因子以及增强致瘤性等[33]。

根据前人大量的研究结果，人们意识到，在肿瘤微环境中TNF-α究竟是代表肿瘤的癌前病变还是抑制肿瘤发展，不仅取决于局部浓度也取决于肿瘤的发生部位，以及患者本身的个体差异等。

3.4 白细胞介素10 白细胞介素10（interleukin-10,IL-10）是一种强效的抗炎细胞因子。几乎所有的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、粒细胞、树突状细胞、角质形成细胞都能够产生IL-10。肿瘤细胞也可以分泌IL-10，并作用于肿瘤浸润的巨噬细胞[34]。

当IL-10与其受体结合，JAK1和TYK2成为IL-10R酪氨酸激酶磷酸化的胞内结构域，允许它与STAT1，STAT3和STAT5相互作用，有利于信号转导因子和转录激活因子移位到细胞核中从而诱导靶基因的表达。

一些研究已经表明，IL-10同样是既发挥促癌作用又具有抗肿瘤作用的。一方面，IL-10抑制NF-κB信号通路,因此，它可以下调促炎性细胞因子的表达和作为抗肿瘤细胞因子。而且，由于对树突状细胞和巨噬细胞的免疫抑制作用，能抑制IL-10呈递抗原，细胞成熟，分化，使肿瘤细胞逃避免疫监视机制[35]。另一方面，如前所述，IL-6、IL-10也可以激活STAT3，虽然细胞因子的矛盾反应是由STAT受体活化的时间框架决定的。不同的是，IL-6导致STAT3磷酸化及核定位短暂，而IL-10却能诱导STAT3持续的磷酸化[36]。通过STAT3的活化，IL-10发挥了促癌作用，通过自分泌—旁分泌环路涉及Bcl-2蛋白表达的上调和凋亡抵抗系统的激活。

4 非可控性炎症引发癌症的研究对癌症防治的启示

免疫应答在调控肿瘤发生中发挥双刃剑的作用，慢性非可控性炎症能引发肿瘤，这得到了多种动物模型和临床数据的支持。在慢性炎症中，浸润的免疫细胞直接杀伤正常细胞，而炎症因子则会引发细胞凋亡和坏死、诱发细胞持续性炎症坏死与再生，这些作用可以直接增加细胞突变的风险。NF-κB、JAK-STAT、MAPK/ERK等通路以及一些小分子RNA均参与慢性炎症-不典型增生-癌症的转化过程。阻断引发非可控炎症的诱因、直接靶向炎症因子以及干预慢性炎症引发癌症的关键信号通路，对于研发新型抗肿瘤网络治疗方案至关重要[37]。

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（收稿：2014-11-12 修回：2015-02-20）

（责任编辑 屈振亮 王 丰）

R730.231

A

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