左心室心内膜起搏心脏再同步化治疗现状及进展

谢启应 孙泽琳 杨天伦

研究证实，心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)可改善多数患者左心室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)，改善伴QRS 波群增宽心力衰竭患者的心功能和预后［1-2］，对心电图呈典型完全性左束支传导阻滞、QRS 波群宽度≥150 ms、肺动脉压较低和LVEF 显著降低等特征的患者应答率更高，尤其是女性［3-4］。目前，常规CRT 是将左心室导线经冠状静脉窦(coronary sinus，CS)置入到左心室外膜静脉分支中，从心外膜起搏左心室。然而，因静脉解剖结构差异(如CS 开口畸形、靶静脉缺如、血管严重迂曲或狭窄)及阈值过高、膈神经刺激等原因，5% ～10%患者无法经冠状静脉窦途径置入左心室导线，术后亦有20% ～30%患者对CRT 无应答［5］。部分患者采用经开胸置入左心室心外膜导线或采用心室多部位起搏等方法取得了较好的疗效［6-8］。正常情况下，左心室激动由内膜向外膜扩布，因此，理论上左心室心内膜起搏更符合生理，较心外膜起搏更具优势。近年来，国内外尝试对经CS 置入左心室导线失败和CRT 术后无应答的患者采用多种方法行左心室心内膜起搏，提高了CRT 成功率和应答率［9-16］。2014年美国心律学会公布的ALSYNC 研究［17］显示，经左心室心内膜起搏使约50%的CRT 无应答患者获益。因而，对常规经CS 行CRT 术失败或CRT 术后无应答的患者，改用左心室心内膜起搏不失为一种可行的办法。

1 左心室心内膜起搏的优势

1.1 血管径路不受限制

经CS 送导线入左心室外膜静脉分支是目前常规CRT手术的关键点和难点。导线常因血管径路受限而置入失败:(1)先天性心脏病或后天获得性静脉严重狭窄/闭塞导致手术难度异乎寻常［18］，成功率较低。(2)CS 开口异常(如开口在左心房、畸形、严重狭窄)、窦口(Thebesian 瓣)阻挡或心脏扩大后心脏转位等可导致鞘管、导线不能进入CS［19-20］;部分患者分支开口严重成角或严重迂曲、靶血管分支缺如等导致无法置入导线［9］。(3)CS 分支个体差异较大，多数患者冠状静脉有多条分支，但仅有44.4%患者存在超过1 支以上适合置入起搏导线的静脉分支［5］;因前次手术刺激静脉分支闭塞导致再次手术时无理想靶静脉;部分患者分支部位因膈神经刺激或起搏阈值过高而缺乏靶血管。左心室心内膜起搏则较少受上述因素限制，理论上可选择左心室任何部位置入导线。

1.2 起搏部位选择多、膈神经刺激发生率低

左右膈神经均走行于心脏表面，置入左心室外膜静脉分支的导线与左侧膈神经相邻，可刺激膈神经导致膈肌跳动。CRT 术中膈神经刺激发生率为13.0%，术后为7.5%，多数发生在导线置入左心室侧壁中部、后壁中部和心尖部位［21］。因为侧壁中部、后壁中部往往是激动最延迟部位，血流动力学更优［22-23］，所以膈神经刺激影响导线的置入，降低手术成功率和术后应答率。而左心室心内膜起搏离膈神经远，且不受血管分布限制，可选择起搏部位多，故极少发生膈神经刺激。

1.3 电极导线稳定性好、起搏阈值较低

经CS 置入左心室心外膜导线多采用被动电极，靶血管较粗大、平直、缺乏固定导线结构及活动过度等易导致术中、术后导线移位甚至脱落。左心室心内膜起搏，因心内膜起搏阈值较外膜低，且采用的螺旋电极稳定性较好，导线可达左心室壁任何区域，不受静脉分布限制，可选择阈值更低的部位起搏。

1.4 血流动力学更优

左心室瘢痕是影响起搏阈值和应答率的重要因素。存在左心室瘢痕的患者仅47%CRT 治疗有效，而无瘢痕患者则为83%［24］。左心室内膜起搏可避开瘢痕区域，获得更好的起搏阈值和血流动力学效应。收缩力的生理性跨壁梯度由心内膜指向心外膜，内膜起搏时左心室心肌收缩力较外膜起搏增加［25］。在左心室最佳部位起搏可获得最好的血流动力学效应，无应答率最低。最佳起搏部位因人而异，并不一定是左心室最晚激动部位，可分布在内膜和外膜，内膜分布居多，但都远离心肌瘢痕和电传导阻滞区［26-27］。在最佳起搏部位内膜起搏较外膜起搏具有更优的血流动力学效应［28］。

1.5 潜在致心律失常可能性较低

正常情况下，电激动由左心室内膜向外膜扩布。左心室心内膜起搏电传导快，符合正常的激动顺序。外膜起搏时激动由外往内扩布，逆转了左心室跨壁激动顺序，心内膜的除极和复极延迟，跨壁复极离散度和QT 间期延长，可导致室性心律失常发生［29-30］。而心内膜起搏时心室内传导时间和跨壁传导时间显著快于心外膜起搏，能有效减小左心室的跨壁复极离散度，具有降低室性心律失常风险的潜在优势。

2 左心室心内膜起搏的局限性和潜在并发症

2.1 对二尖瓣和主动脉的影响

经房间隔入径导线穿过二尖瓣有可能影响瓣膜装置的完整性和闭合［31］，引起或加重二尖瓣反流［32］。经主动脉逆行途径则可能影响主动脉的闭合，导致主动脉瓣反流［33］。而瓣膜反流能导致心脏扩大，心力衰竭加重，严重时需要换瓣处理。外径较细小的导线有可能减少对瓣膜的影响。

2.2 血栓形成，发生栓塞的风险

左心室内膜导线相关血栓形成的发生率高达37%［31-32］。血栓脱落或经房间隔穿刺口/房间隔缺损相关反常性栓塞可导致卒中等严重临床事件发生［9，34］。术中穿刺间隔或撤出CRT 相关鞘管可发生血栓、空气栓塞，术后停用口服抗凝剂可导致血栓栓塞事件发生［9］。右心系统置入导线亦可引起血栓栓塞，但左心室内导线相关血栓栓塞常导致卒中等严重临床不良反应。尽管有患者因存在房间隔缺损、卵圆孔未闭等误将导线置入左心室，长期随访无血栓形成和栓塞事件发生［35］。实际上，导线存在致使血栓的发生率远高于临床出现症状。故建议术后终身口服抗凝剂。

2.3 起搏装置感染、电极拔除的风险

心脏植入式电子装置术后感染发生率为2.2%，口服抗凝剂是发生术后感染的危险因素之一［36］。左心室内膜导线感染可致导线与临近结构形成赘生物及脓肿、感染性心内膜炎、二尖瓣损害等。因感染等原因需要拔除导线时，会面临赘生物和包绕导线的纤维脱落、二尖瓣装置损害和心肌撕裂等风险。与拔出右心导线不同，尽管超声未发现血栓的患者可安全经皮拔除左心室内膜导线［33］，但仍建议首选外科手术。

3 左心室心内膜起搏的技术方法

3.1 经房间隔入径

经穿刺或消融房间隔置入左心室心内膜导线是目前最常用的技术，因方法和器械不同而存在多种手术方式。根据静脉入径不同，可分为三种方式:(1)上、下腔静脉混合法是目前最常用的术式。该方法经下腔静脉穿刺房间隔后留置导丝作为标识，再经上腔静脉利用射频消融大头、可控弯鞘(3830 起搏电极系统)或在心脏三维标测系统、心脏内超声等引导下将可撕开鞘经房间隔送至左心室，沿鞘送入导线固定在左心室理想靶目标［9］。手术的难点在于寻找原来的房间隔穿刺口，易导致手术失败。故部分术者采用经上腔静脉送入圈套器套在由股静脉送入的房间隔穿刺针上，穿刺成功后将圈套器送入左心房建立导线输送轨道［37］，或经股静脉穿刺房间隔后送起搏导线至左心室固定，后建立轨道将导线尾端经上腔静脉拉出体外连接脉冲发生器［38］。(2)上腔静脉法［39］。穿刺锁骨下静脉等经上腔静脉送入穿刺针穿刺房间隔，成功后沿导丝送入撕开鞘，将导线固定在左心室内膜。此方法房间隔穿刺难度较大。(3)下腔静脉法。穿刺髂/股静脉送入穿刺针穿刺房间隔，沿导丝送入可撕开鞘和导线入左心室固定，再由下腔静脉送入其他导线。此方法所有的导线均由下腔静脉置入，脉冲发生器置于腹部，有增加囊袋感染的风险［40］。由房间隔入径导线要经过二尖瓣装置，故有可能影响二尖瓣功能导致二尖瓣反流，为避免血栓栓塞，需终身口服抗凝药物。

3.2 经室间隔入径

Gamble 等［12］首次报道了经穿刺室间隔植入左心室内膜电极。手术简要过程为:穿刺成功后经上腔静脉沿导丝送Agilis 鞘至右心室，方向指向室间隔，左心室造影确认。送Brockenbrough 针或通过射频能量穿刺室间隔，沿导丝送撕开鞘入左心室，送导线入左心室内固定。术后平均LVEF 增加(14 ±8)%，无血栓栓塞、出血、导线相关感染事件发生［11］。该术式导线不经过二尖瓣，故不会影响左心房室瓣功能，但仍然有可能形成血栓，术中穿刺时要注意室性心动过速、心室颤动的发生。

3.3 穿刺动脉直接经主动脉入径

目前，尚无临床应用该方式置入左心室内膜导线，仅有植入起搏器时误穿刺动脉，经主动脉瓣入左心室置入导线的病例报告［33-34］。Irvine 等［33］报道1 例患者在起搏器植入术后2 周出现药物无效的干咳，超声发现心室电极误植入到左心室内膜，导线附着血栓。开胸手术发现导线穿透左锁骨下静脉后入动脉，经主动脉瓣至左心室内。直接经动脉拔除导线，未发生血栓栓塞事件和影响主动脉瓣功能。Reising等［34］报道1 例植入心室单腔起搏器4 个月的患者出现右上肢无力、脸部麻木等卒中表现。超声提示起搏导线在左心室，未见血栓，侧位胸片提示心室导线靠后，尖端指向脊柱。顺利经皮拔除起搏电极后未见相关并发症发生。Reinig等［41］穿刺猪颈动脉经主动脉瓣置入左心室内膜导线，6 个月后显示LVEF 正常，无血栓形成，但主动脉瓣存在轻、中度反流。导线经过主动脉瓣有可能影响瓣膜功能，严重的主动脉瓣反流可引起心脏扩大、心力衰竭。因而，该术式安全性和可行性尚需进一步研究。

3.4 经心尖穿刺植入左心室心内膜电极

最早在2008 年由Kassai 等［14-15］报道其在经胸小切口直视下从心尖部穿刺将导线置入左心室心内膜。小切口切开皮肤后经胸超声定位心尖，从心尖穿刺送导线至左心室侧壁固定。该方法和穿刺室间隔途径一样，避免了对二尖瓣的影响，但仍然有潜在血栓栓塞和起搏装置感染的风险。目前病例数较少，有效性和长期安全性尚需进一步研究。

3.5 植入无导线左心室内电极系统，使用以超声能量介导的无导线左心室内膜电极系统行C

Auricchio 等［13］首次报道了3 例CRT 患者植入利用超声换能激动无导线的左心室内膜电极(WiCSw-LV)系统。患者分别为埋藏式心脏复律除颤器(ICD)升级CRTD、经CS 置入导线失败和CRTD 术后无应答。穿刺右股动脉，经主动脉逆行途径在左心室游离壁心内膜放置9 mm 无导线起搏电极，由经胸超声和心室内造影确认电极位置及稳定性后释放电极。电极由超声发射器激活后与常规经静脉置入的右心室、右心房导线同步起搏。3 例均成功植入，随访发现心功能均显著改善，未见并发症发生。2015 年美国心律学会上报道了SELECT-LV 研究，该研究纳入了39 例不适合行CRT或对传统CRT 治疗无应答的心力衰竭患者。患者植入超声无线心脏刺激系统，结果显示左心室起搏比心外起搏可能更为有效。而更大规模的WiSE-CRT 研究(欧洲多中心临床试验，100 例患者)将有望对该系统的有效性和安全性提供更多临床证据。

4 总结

左心室心内膜起搏较外膜起搏更符合生理性电激动传导方式，具有更优的血流动力学作用，在增加手术成功率和CRT 应答率、减少室性心律失常等方面具有一定优势。由于行左心室内膜起搏操作复杂、可能影响左侧房室瓣瓣膜功能、潜在血栓栓塞及感染性心内膜风险、长期口服抗凝药物的风险和依从性差，目前CRT 选择行左心室心内膜起搏主要为经冠状静脉窦和(或)经胸心外膜置入心外膜导线失败的补救措施［9］，以及CRT 心外膜导线置入术后无应答的患者［7］，但病例数较少、随访时间较短。因此，左心室心内膜起搏能否作为CRT 的常规术式尚需进一步改进器械、简化操作方法，以及大规模临床试验和长期随访资料证实。

［1］Goldenberg I，Kutyifa V，Klein HU，et al. Survival with cardiacresynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med，2014，370:1694-1701.

［2］Stavrakis S，Lazzara R，Thadani U. The benefit of cardiac resynchronization therapy and QRS duration:a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23:163-168.

［3］Killu AM，Grupper A，Friedman PA，et al. Predictors and outcomes of " super-response" to cardiac resynchronization therapy. J Card Fail，2014，20:379-386.

［4］邹彤，杨杰孚.心脏再同步化治疗新指南要点及进展. 中国介入心脏病学杂志，2014，22:538-542.

［5］Khan FZ，Virdee MS，Gopalan D，et al. Characterization of the suitability of coronary venous anatomy for targeting left ventricular lead placement in patients undergoing cardiac resynchronization therapy. Europace，2009，11:1491-1495.

［6］周宏，李振，贺贵宝，等. 左室心外膜电极起搏在冠状静脉窦左室电极植入失败时的应用. 江苏实用心电学杂志，2012，21:162-164.

［7］秦胜梅，宿燕岗，陈海燕，等. 心脏再同步化治疗无反应者的治疗— —升级为左室双部位起搏(附二例报道). 中国心脏起搏与心电生理杂志，2015，29:18-23.

［8］Zanon F，Baracca E，Pastore G，et al. Multipoint pacing by a left ventricular quadripolar lead improves the acute hemodynamic response to CRT compared with conventional biventricular pacing at any site. Heart Rhythm，2015，12:975-981.

［9］谢启应，孙泽琳，杨天伦，等. 经房间隔穿刺左心室内膜起搏心脏再同步化治疗并文献分析. 中国现代医学杂志，2015，25:88-93.

［10］Domenichini G，Diab I，Campbell NG，et al. A highly effective technique for transseptal endocardial left ventricular lead placement for delivery of cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm，2015，12:943-949.

［11］Betts TR，Gamble JH，Khiani R，et al. Development of a technique for left ventricular endocardial pacing via puncture of the interventricular septum. Circ Arrhythm Electrophysiol，2014，7:17-22.

［12］Gamble JH，Bashir Y，Rajappan K，et al. Left ventricular endocardial pacing via the interventricular septum for cardiac resynchronization therapy:first report. Heart Rhythm，2013，10:1812-1814.

［13］Auricchio A，Delnoy PP， Regoli F，et al. First-in-man implantation of leadless ultrasound-based cardiac stimulation pacing system: novel endocardial left ventricular resynchronization therapy in heart failure patients. Europace，2013，15:1191-1197.

［14］Kassai I，Friedrich O，Ratnatunga C，et al. Feasibility of percutaneous implantation of transapical endocardial left ventricular pacing electrode for cardiac resynchronization therapy.Europace，2011，13:1653-1657.

［15］Kassai I，Foldesi C，Szekely A，et al. New method for cardiac resynchronization therapy: transapical endocardial lead implantation for left ventricular free wall pacing. Europace，2008，10:882-883.

［16］宿燕岗，聂振宁，秦胜梅，等. 经房间隔穿刺行左心室内膜植入心脏再同步治疗除颤器一例. 中华心律失常学杂志，2012，16:384-386.

［17］John Morgan.ALSYNC:LV Endocardial Pacing Could Help in CRT Nonresponse.［C/OL］2012-05-12.http://www.medscape.com/viewarticle/824972.

［18］Niazi I，Dhala A，Choudhuri I，et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with challenging anatomy due to venous anomalies or adult congenital heart disease. Pacing Clin Electrophysiol，2014，37:1181-1188.

［19］Mondoly P，Marachet MA，Massabuau P，et al. Transseptal implantation of a left ventricular pacing lead for an ectopic location of the coronary sinus ostium in the left atrium. Pacing Clin Electrophysiol，2013，36:e51-e52.

［20］Holda MK，Klimek-Piotrowska W，Koziej M，et al. Anatomical variations of the coronary sinus valve (Thebesian valve):implications for electrocardiological procedures. Europace，2015，17:921-927.

［21］Biffi M，Exner DV，Crossley GH，et al. Occurrence of phrenic nerve stimulation in cardiac resynchronization therapy patients:the role of left ventricular lead type and placement site.Europace，2013，15:77-82.

［22］Rickard J，Kumbhani DJ，Popovic Z，et al. Characterization of super-response to cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm，2010，7:885-889.

［23］Merchant FM，Heist EK，McCarty D，et al. Impact of segmental left ventricle lead position on cardiac resynchronization therapy outcomes. Heart Rhythm，2010，7:639-644.

［24］Chalil S，Stegemann B， Muhyaldeen SA，et al. Effect of posterolateral left ventricular scar on mortality and morbidity following cardiac resynchronization therapy. Pacing Clin Electrophysiol，2007，30:1201-1209.

［25］Derumeaux G，Ovize M， Loufoua J，et al. Assessment of nonuniformity of transmural myocardial velocities by color-coded tissue Doppler imaging:characterization of normal，ischemic，and stunned myocardium. Circulation，2000，101:1390-1395.

［26］Derval N，Steendijk P，Gula LJ，et al. Optimizing hemodynamics in heart failure patients by systematic screening of left ventricular pacing sites:the lateral left ventricular wall and the coronary sinus are rarely the best sites. J Am Coll Cardiol，2010，55:566-575.

［27］Padeletti L，Pieragnoli P，Ricciardi G，et al. Acute hemodynamic effect of left ventricular endocardial pacing in cardiac resynchronization therapy:assessment by pressure-volume loops.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5:460-467.

［28］Sohal M，Shetty A，Niederer S，et al. Delayed trans-septal activation results in comparable hemodynamic effect of left ventricular and biventricular endocardial pacing:insights from electroanatomical mapping. Circ Arrhythm Electrophysiol，2014，7:251-258.

［29］Tayeh O，Farouk W，Elazab A，et al. Potential pro-arrhythmic effect of cardiac resynchronization therapy. J Saudi Heart Assoc，2013，25:181-189.

［30］Mykytsey A，Maheshwari P， Dhar G，et al. Ventricular tachycardia induced by biventricular pacing in patient with severe ischemic cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16:655-658.

［31］Konings TC，Koolbergen DR，Bouma BJ，et al. Iatrogenic perforation of the posterior mitral valve leaflet: a rare complication of pacemaker lead placement. J Am Soc Echocardiogr，2008，21:512. e5-e7.

［32］Rodriguez Y，Baltodano P，Tower A，et al. Management of symptomatic inadvertently placed endocardial leads in the left ventricle. Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:1192-1200.

［33］Irvine JN，LaPar DJ，Mahapatra S，et al. Treatment of a malpositioned transcutaneous ventricular pacing lead in the left ventricle via direct aortic puncture. Europace，2011，13:1207-1208.

［34］Reising S，Safford R，Castello R，et al. A stroke of bad luck:left ventricular pacemaker malposition. J Am Soc Echocardiogr，2007，20:1316.e1-e3.

［35］Wedekind H，Muller JG. Visual diagnosis in cardiology:malposition of dual-chamber pacemaker lead. Anaesth Intensive Care，2007，35:806.

［36］Lekkerkerker JC，van Nieuwkoop C，Trines SA，et al. Risk factors and time delay associated with cardiac device infections:Leiden device registry. Heart，2009，95:715-720.

［37］Lau EW. Yoked catheter positioning in transseptal endocardial left ventricular lead placement. Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:884-893.

［38］Elencwajg B，López Cabanillas N，Cardinali EL，et al. The Jurdham procedure:endocardial left ventricular lead insertion via a femoral transseptal sheath for cardiac resynchronization therapy pectoral device implantation. Heart Rhythm，2012，9:1798-1804.

［39］Calvo N，Arguedas H，Canepa JP，et al. Endocardial left ventricular lead placement from the left subclavian vein approach. Europace，2014，16:1857-1859.

［40］Moria-Vázquez P，Barba-Pichardo R， Gamero JV，et al.Implantation via the femoral vein of a biventricular defibrillator with transseptal endocardial left ventricular pacing. Rev Esp Cardiol，2009，62:1503-1505.

［41］Reinig M，White M，Levine M，et al. Left ventricular endocardial pacing:a transarterial approach. Pacing Clin Electrophysiol，2007，30:1464-1468.