阿德福韦酯联合拉米夫定治疗耐拉米夫定慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析

孙秀光

慢性乙型病毒性肝炎发病率高，严重威胁人类的身体健康，同时慢性乙型肝炎还是一种进展性疾病，其病情进展的原因是乙肝病毒（HBV）的不断复制，采取有效措施控制病毒复制阻碍其病情进展的关键，拉米夫定（LAM）是一种核苷类似物，能够有效抑制病毒复制，是治疗乙肝的首选药物，但长期使用会导致其耐药性是临床中面临的难题。本研究针对这一难题，采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗耐拉米夫定乙肝，效果明显，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取宜春市人民医院2010年1月～2012年1月收治的80例耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者，所有患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的乙肝诊断标准[1]，同时所有患者符合：曾经使用拉米夫定治疗超过6个月，实验室证明存有YMDD变异，并排除重叠的丙肝、丁肝，失代偿性肝病、肝癌等。采用随机数字法随机均分为对照组与观察组（n=40），其中观察组中男23例，女17例，年龄21～58岁，平均（37.5±7.1）岁，HBV DNA 定量（5.98±1.61）log10copies/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）值（239.5±46.2）U/L；对照组中男 24例，女16例，年龄 23～59岁，平均（38.1±7.3）岁，HBV DNA 定量（6.01±1.63）log10 copies/mL，ALT 值（241.2±47.2）U/L。2组患者在性别、年龄、HBV DNA定量、ALT值方面差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组：给予采用ADV（葛兰素史克公司，国药准字H20050651），10mg/d，口服，疗程12个月单用ADV前，采用ADV 与LAM重叠用药8周；观察组：给予LAM（葛兰素史克公司，国药准字H20030581）100mg/d，ADV 10mg/d，口服，疗程12个月。

1.3 观察指标 测定治疗后6、12个月HBV DNA定量，采用PCR荧光定量法，并且HNV DNA＜5×102拷贝/mL为阴性[2]，监测治疗前后ALT的变化，采用BeckmanDxC800全自动生化分析仪检测。比较2组患者治疗后6、12个月的HBeAg转阴、HBeAg血清学转换以及HBV DNA转阴情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0软件对数据进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，将检验标准设为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后HBV DNA定量以及ALT的变化观察组与对照组治疗后6、12个月HBV DNA定量以及ALT均较治疗前有显著好转，差异具有统计学意义（P<0.05），且观察组治疗后6、12个月HBV DNA定量以及ALT显著低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后HBV DNA定量以及ALT的变化(±s)

表1 2组患者治疗前后HBV DNA定量以及ALT的变化(±s)

注：与治疗前相比，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

组别 时间 HBV DNA定量（log10 copies/mL） ALT 值（U/L）观察组治疗前 5.98±1.61 239.5±46.2治疗后6个月 3.96±1.12ab 51.2±13.2ab治疗后12个月 3.11±1.01ab 32.5±10.9ab治疗前 6.01±1.63 241.2±47.2治疗后6个月 4.49±1.41a 78.6±17.8a治疗后12个月 3.89±1.38a 43.2±14.6a对照组

2.2 HBeAg转阴、HBeAg血清学转换以及HBV DNA转阴情况对比 治疗后2组HBeAg转阴率逐渐升高，观察组HBeAg转阴率在治疗后6、12个月均显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组患者HBeAg血清学转换率逐渐升高，但2组比较差异无统计学意义。治疗后，2组患者HBV DNA转阴率逐渐升高，治疗组HBV DNA转阴率治疗后6、12个月均显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组HBeAg转阴、HBeAg血清学转换以及HBV DNA转阴对比[n（%）]

2.3 2组不良反应对比 2组患者均未有严重不良反应发生，治疗组有2例患者出现腹痛腹胀，1例患者血肌酐轻度升高，对照组有1例患者出现轻微腹泻，1例患者出现皮肤皮疹，上诉患者均未行特殊处理，恢复正常。

3 讨论

LAM是临床中治疗HBV的常用核苷酸类似物[3]，能抑制病毒复制、改善肝内组织，从而延缓乙型肝炎的病情进展为失代偿性肝病或肝癌[4]，在临床中广泛应用，但在治疗过程中存在一个严重问题，随着治疗时间的延长，病毒耐药突变的发生率增高，导致病毒具有耐药性，据报道LAM在第1、2年的发生耐药率为14%、38%[5]，第3年的耐药发生率可高达66%，拉米夫定耐药后的处理是治疗乙型病毒性肝炎面临的重要问题[6]。

ADV是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物，在机体可以经过细胞激酶转化为阿德福韦二磷酸盐[7]，可以与三磷酸腺苷竞争与HBV-DNA聚合酶，整合到病毒DNA链上而终止其复制。LAM出现药物耐药的位点为rtM204V/I，而阿德福韦酯突变的位点为rtA181V 与rt236T，2个药物的耐药位点不同，不具有交叉耐药性。研究表明核苷酸发生耐药后早期加药方案由于换药方案，而且根据目前推荐方案中早期加药是处理药物耐药的基本方案[8-9]。本研究结果显示，观察组与对照组治疗后6、12个月

HBV DNA定量以及ALT均较治疗前有显著好转（P<0.05），且观察组治疗后6、12个月HBV DNA定量以及ALT显著低于对照组（P<0.05），表明ADV联合LAM治疗能有效抑制病毒的复制，且疗效高于单用ADV。结果中观察组HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率在治疗后6、12个月均显著高于对照组（P<0.05），表明ADV联合LAM治疗能明显提高HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率，且优于单用ADV。

综上所示，ADV联合LAM治疗耐LAM能有效解决其耐药问题，使病毒复制得到有效控制，提高HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率，不良反应少，安全性高，值得在临床中推广应用。

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