生物可吸收支架临床研究进展

周学敏 吕慧 朱国斌

1977 年Gruentzig［1］首先施行了经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，标志着冠状动脉介入治疗的诞生。PTCA 被称为经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的第一次革命。而PTCA 主要问题是术后再狭窄率高。由于早期血管弹性回缩、晚期血管负性重塑及新生内膜过度增生等因素，单纯球囊扩张术后再狭窄率高达30% ～50%［2］。20 世纪90 年代，裸金属支架(bare metal stents，BMS)的出现克服了血管弹性回缩，大幅度降低了再狭窄率，但是依然存在血管内膜增生、血栓机化、纤维化等因素，BMS 术后再狭窄率仍较高［3］。药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)将术后再狭窄率进一步降低5% 左右［4］。大量的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)及荟萃分析均证实了DES的优势，从而使DES 成为目前PCI 术的主流，带来了新的一次革命。随着DES 广泛运用于临床，其术后一系列问题也逐渐浮出水面，尤为突出的是晚期支架内血栓(stent thrombosis，ST)。ST 形成概率随着术后年限的延长而有所增长。为了达到在短期内避免靶病变血管内皮过度增生和再狭窄发生，同时在远期的过程中避免因免疫抑制药物的刺激引起炎症及变态反应，保护血管内皮结构和功能的正常化，生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)应运而生。该支架的面世，被认为是PCI 技术的第四次革命［5］。

1 BRS 概念

BRS 具有类似于传统BMS 功能。在病变段置入BRS 以支撑狭窄闭塞段血管，减少血管弹性回缩及再塑性，保持管腔血流通畅，达到血运重建的目的，在完成对血管壁一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用，即对血管的支撑仅是临时的需求。BRS 具有可降解的特点，故相比目前广泛运用于临床的DES 具有更大的优势:(1)无永久的支架，从而恢复血管对生理刺激的自然反应，可能有助于血管的晚期扩张性重构，晚期管腔面积有所增加［6］;(2)缺乏持续刺激局部血管产生炎症反应，降低了支架内晚期、极晚期再狭窄率，有望减免长期服用双联抗血小板药物;(3)支架完全吸收后，靶血管的内皮功能、舒缩功能得以恢复，有利于血管正性重构;(4)不妨碍再次血运重建(再次PCI 或冠状动脉旁路移植术);(5)与非侵入性检查影像诊断技术(MR/CT)兼容，可应用这些技术进行随访。

2 BRS 的类型

现有的BRS 主要包括多聚物可降解支架和金属合金可吸收支架。多聚物支架主要有:雅培完全生物降解药物洗脱冠状动脉支架(bioresorbable vascular scaffold，BVS)、DESolve支架、Igaki-Tamai 聚乙醇酸支架、ReIolve BRS 支架、IDEAL多聚酐酯水杨酸支架。金属可吸收支架主要有:可吸收金属铁支架和镁支架。雅培公司研发的BVS 可降解支架，Elixir Medical 生产的DESolve 可降解支架已通过欧洲权威认证(ConformitéEuropéene Mark)。中国目前有两种国产BRS 处在临床研究阶段，分别是乐普医疗的Neo Vas 支架和华安生物技术的Xinsorb 支架。

BVS 支架是一种以左旋聚乳酸为骨架，右旋聚乳酸为涂层，依维莫司为抗增殖药物的生物可降解支架，是第一个由聚乳酸和聚乳酸涂层组成的支架。其第一代(BVS 1.0)用于ABSORB 队列A 研究［7］，该研究共纳入30 例患者，证实了晚期管腔增大、非侵入性CT 扫描成像可行性和血管舒缩及内皮功能恢复，5 年的临床跟踪结果显示未发生支架内血栓，只有1 例非Q 波性心肌梗死，主要不良心血管事件(major cardiac adverse events，MACE，包括心原性死亡、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建)发生率为3.4%。第二代(BVS 1.1)被用于ABSORB 队列B 研究［8］，共纳入101 例患者，追踪3 年结果证实未发生心原性死亡和支架内血栓，MACE 发生率为10.0%。

DESolve 支架以左旋聚乳酸为骨架，聚乳酸为聚合物涂层，Myolimus 和Novolimus 为抗增殖药物，在FIM 试验［9］选入符合标准的15 例患者，观察6 个月，定量冠状动脉造影术显示支架内管腔缩小(0.19 ± 0.19)mm，血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)显示新生内膜大小(7.19 ±3.56)%，未发生晚期血管回缩和支架移位;观察12 个月未发生支架内血栓及MACE，多层CT 显影该支架支撑血管具有良好的吻合，此试验证实DESolve 支架具有支架内管腔再狭窄发生率低、血管内膜增生和慢性回缩发生率低等特点，说明其安全有效并可行。

还有其他多聚物可降解支架包括如下几种:(1)ReZolve BRS，是由美国REVA 医药公司研发的多聚(碘化酪氨酸烷基)碳酸酯支架，依靠各部分的“滑动和锁定”设计用来扩张血管，而不是依靠材料的变形，提供了更大的灵活性和径向支撑力。在RESORB FIM 试验［10］中采用第一代非药物洗脱可降解支架REVA BRS，结果显示，虽然未发生血管的回缩，但出现晚期血管的丢失和增加靶血管再次血运重建率。为了解除这一困扰，西罗莫司药物洗脱的ReZolve BRS 产生了。初步证据证明了其安全性和有效性。由于鞘管的传送系统和高折叠的特点，减少了鞘管的传送装置，已用于RESTORE-II 研究中，寻求更多的证据。(2)Igaki-Tamai 聚乙醇酸支架，是球囊扩张性非药物洗脱可降解支架。Tamai等［11］入选15 例患者在19 处病变共置入25 枚这种支架，观察6 个月内MACE 和支架置入后的情况，证实了该支架的有效性和安全性，但是由于该支架膨胀需要加热，可能导致动脉壁的坏死和内皮过度增生反应，阻碍此类支架的进一步发展。(3)IDEAL 多聚酐酯水杨酸支架，是由美国生物吸收治疗公司研发的可降解支架。该支架以含有水杨酸的多聚酐酯(PEA)为骨架，覆以8.3 μg/mm 的西罗莫司药物涂层，不透X 线的金属标记物，有助于随访，水杨酸提供了抗炎作用。2008 年WHISPER FIM 试验中采用了此支架，第一代需要8 F 鞘管引导，但由于西罗莫司药物洗脱速度较快且药物剂量不足等原因，发现其抗新生内膜增生的效果不佳。第二代进行改进拥有较大剂量的西罗莫司、缓慢释放药物的特点和6 F 鞘管可以引导的传送系统。另外，还有一些正在进行的临床研究，如Amaranth 支架、ART 支架等，可望发布更新的结果。

目前主要金属可吸收支架包括铁合金和镁合金两种类型。铁和镁都是人体的必需元素，具有良好的组织相容性，而且在体内易腐蚀、降解，被视为安全的可吸收金属材料。(1)AMS-1 是第一代镁合金支架，在PROGRESS-AMS 研究中通过即刻的造影结果显示其与BMS 类似的效果。因内膜增生明显和机械支撑力下降过快导致支架回缩，晚期管径丢失发生率较高，靶血管再次血运重建率相应较高［12］。虽然研究证实镁合金支架是安全的，但缺乏支架的支撑力和抗内膜增生的优势。因此DREAMS 产生了新一代的支架包括AMS-2.1 和AMS-3。AMS-2.1 采用了不同的镁合金，延缓支架的降解速度，并增加支架的爆破压力和径向支撑强度。(2)铁合金支架目前主要在动物实验中证实了其安全性和有效性，但降解速度较慢且不均匀，一般超过2 年才能完全降解。另外，铁为磁性材料，磁共振成像(MRI)相容性较差。所以有待研发新型的铁合金，以求优化其腐蚀方式和降解速度。

我国葛均波院士于2007 年开始完全降解支架的基础研究，并在2013 年正式通过了华安生物技术的Xinsorb 支架的临床试验。并分别在2013 年和2015 年欧洲介入心脏病大会(EuroPCR)上作了关于Xinsorb 支架在中国的研究报告。相信不久的将来会出现更多关于该支架的研究报道。

3 BRS 的临床应用研究

为了适应临床需要，Stack 等［13］在1988 年首次应用了生物可降解支架。这一尝试使可降解支架进入了研究者的视线，但由于早期还没有理想聚合体抑制炎症和再狭窄的发生，而且对DES 研究的热衷，限制了BRS 的研究与发展。2006 年雅培(Abbott)公司开展ARSORB 临床试验是第一个关于BVS 的临床研究。该研究纳入30 例患有稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛或无症状性心肌缺血患者;主要涉及的病变为单支冠状动脉病变，狭窄直径在50% ～100%、TIMI血流≥Ⅰ级，而且适合置入3.0 mm ×12 mm 或3.0 mm ×18 mm 的支架，研究目的主要观察BVS 的安全性，近、远期是否达到预期效果［14-16］。为了扩大研究样本量，又进行了ARSORB 队列B 研究，该研究由12 个欧洲临床基地参与，共纳入101 例患者，从多方面证实了其安全性和有效性。但Abbott 开展的早期ARSORB 试验研究对象均是简单病变，当时认为BVS 主要适用于简单病变，如新发病变、直径较小病变等。为了寻求更多的临床数据，2011 年开展ARSORB extend 研究，包括我国在内的100 多个临床基地参与，共纳入研究对象1000 多例，涉及的病变也比早期ABSORB 试验更加复杂，甚至使用2.5 mm 的支架对小血管病变的研究。该研究第一批纳入512 例患者，主要病变包括病变长度≤28 mm，病变血管直径2.0 ～3.8 mm，最多涉及不同血管的两处病变，12 个月MACE 发生率较低［17］。为了提供更强有力的临床依据，2011 年在欧洲启动了ABSORB Ⅱ研究，涉及500 例患者的RCT 试验。该项试验属于单盲，由多中心参与，将BVS(BVS 组)与雅培依维莫司洗脱金属支架(Xience 组)进行对照。这也是第一个关于BVS 的RCT 研究，根据患有糖尿病和需处理病变的数量分层后再进行随机化分组，主要终点指标包括血管舒缩运动、手术完成时与3年后最小管腔直径的变化，次要终点是通过定量的冠状动脉造影和血管内影像观察其变化;以及主要临床终点事件，包括全因死亡、心肌梗死、冠状动脉的血运重建、支架相关的并发症。Serruys 等［18］报道了从2011 年11 月28 日至2013 年6 月4 日纳入的501 例确诊冠心病患者，主要研究对象年龄18 ～85 岁，一处或两处不同血管的病变，按照2∶1的方式随机分配进入BVS 组和Xience 组，BVS 组支架置入时和支架置入后扩张的最大压力及球囊直径均大于Xience 组，然而两组支架置入后的急性回缩相似(均为0.19 mm，P=0.85)，急性管腔直径增加较少(1.15 mm 比1.46 mm，P ＜0.0001)，导致了后扩张的血管直径和面积更小。观察1 年，BRS 组的新发心绞痛和心绞痛恶化发生率(72 例，发生率22%)低于Xience 组(50 例，发生率30%)(P=0.04)，支架相关的不良事件两组发生率相似，BRS 组17 例(5%)发生MACE，Xience 组5 例(3%)发生MACE，差异在于再发心肌梗死情况(BRS 组15 例，而Xience 组2 例)，该报道证实两组1 年内的临床结局相似［19］。

BRS 的研究多数都是针对病情相对稳定的冠心病患者，对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)研究较少。而POLAR ACS 研究提供了关于这方面的结果，主要研究BRS 用于急性冠状动脉综合征患者的安全性和有效性，共纳入100 例ACS 患者，分成不稳定型心绞痛、非ST 段抬高心肌梗死和ST 段抬高心肌梗死三组，观察三组置入BRS 术中及1 年内的相关并发症，结果表明BRS 应用于ACS是安全有效的［20］。

虽然ABSORB 队列A 研究观察的5 年数据及队列B 研究观察的3 年数据，但关于BRS 安全有效的数据大多是来自小样本、无对照组的研究结果。临床需要更多大样本的前瞻性双盲、多中心随机对照研究来提供更加科学严谨的证据。期待BIOSOLVE-II 研究、ABSORB physiology 研究、ABSORB FIRST 研究、在中国和日本进行的ABSORB 研究等给临床带来更多关于BRS 安全有效及用于更多复杂病变的结果。

4 BRS 置入技术研究

BRS 具有与DES 不同的特殊结构，在置入程序的技术上与以往的DES 存在很大差别，这些技术并非现有DES 必须的常规操作。主要掌握的技术包括预备病变、正确使用指引导管、导线组合使用、正确的血管扩张以及充分的支架后扩张技术，尤其是预备病变至关重要。目前市场上的BRS要比传统的DES 厚150 μm，并且扩张之前支架的初始直径大约1.4 mm，因此支架是折叠式的，严重钙化或者扭曲病变对于BRS 的置入是很大的挑战，要求球囊达到充分的预扩张，才能使BRS 成功通过病变。有部分学者总结出5 个“P”来解决置入当中的技术问题:预备病变(prepare the lesion)，大小合适的血管(properly size the vessel)，关注BRS 的扩张限度(pay attention to the expansion limits of the BRS)，采用合适的球囊后扩张支架(post-dilatethe scaffold with a properly sized non-compliant balloon)，关注患者双抗的依从性(pay attention to the DAPT compliance of the patient)［21］。由于BRS的材料特性，在置入过程中应用IVUS 观察，而光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)由于成像原理的特殊，具有更加明显的优势。OCT 在BRS 置入过程中发挥着重要作用，术前可以提前观察病变的特点(包括病变的长度和钙化的程度)，提供依据来选择最佳长度的支架，并且判断支架最佳的近端和远端降落区。为了避免BRS 的移位，需要考虑BRS 的直径及长度，结合评估血管大小来正确选择支架的大小非常重要，OCT 尤其适用于观察支架及支架贴壁情况［22］。支架置入后OCT 可以指导采用球囊后扩张达到最佳的支撑位置，考虑BRS 扩张的限度，尤其对缺乏经验的术者帮助非常大。未来BRS 在临床应用中不断普及，可能OCT 也相应在临床上得到更加广泛的应用。

临床研究表明置入DES 可能增加支架内血栓发生风险。欧洲心脏病学会(european society of cardiology，ESC)指南［23］推荐PCI 术后患者需服用双联抗血小板药物(阿司匹林 + 氯吡格雷，DAPT)治疗9 ～12 个月以降低MACE 发生率。虽然有研究［24］建议缩短DAPT 时间，但由于属于回顾性研究，而且纳入病例数较少，因此目前还未得到广泛认可。ARSORB 研究置入BVS 支架，目前多数进行了12 个月DAPT 治疗，因此，建议BVS 置入后DAPT 治疗12 个月。有研究显示，DAPT 治疗时间需要根据个体缺血风险及出血风险综合评估［25-26］。但也有报道指出，目前仍需要更多关于术后DAPT 最佳维持时间的研究来指导临床实践［27］。

BRS 被广泛推广之前仍然存在许多临床问题有待解决［28-29］。目前临床上使用CE 认证的主要是雅培公司制造的BVS 可降解支架和Elixir Medical 生产的DESolve 可降解支架，支架厚度和体积较大，导致其灵活度差，增加了处理钙化病变、小血管病变及扭曲病变的困难;球囊预扩张和支架置入后扩张是必须的操作，从而延长了手术时间，增加了术中的放射时间和患者成本;BRS 仍难以进入分叉病变，以及考虑支架的移位和破裂，而在术中不能采用对吻球囊;虽然支架吸收后血管可以恢复生理功能，但支架完全吸收之前出现的晚期支架内血栓令人担忧。此外，BRS 缺少大量RCT试验。BRS 的研究进程不断加快，更适合临床的BRS 正在研发中，关于其报道也越来越多，相信它是未来的一种新生代支架。

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