经皮冠状动脉介入治疗术后急性支架内血栓形成原因及治疗策略解析1 例

杨敏 张阔 袁勋 王文尧 张璇 吕纳强 张茵 陈珏 唐熠达

急性支架内血栓形成是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的严重并发症之一，虽然发生率并不高，但是具有发病急，预后不良等特点。本文将报道1 例典型的急性支架内血栓病例，并对其形成原因及治疗策略进行解析。

1 临床资料

患者 女，56 岁。胸痛病史3 年，加重1 个月，于当地医院诊断为“冠心病”，予以阿司匹林100 mg/次、每日1 次，硫酸氢氯吡格雷(波立维)75 mg/次、每日1 次等药物，已连续服用1 周，仍间断出现胸痛。2015 年7 月21 日就诊于阜外医院。查体:血压120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率56 次/min，余无阳性体征。心电图示:窦性心动过缓，V1～V3导联T波倒置(图1)。心脏超声示:左心室舒张末期内径44 mm，左心室射血分数64.2%，左心室舒张功能降低。实验室检查:肌钙蛋白I(－)。血常规:白细胞13.14 ×109/L，血红蛋白131 g/L，血小板347×109/L;血生化:三酰甘油2.63 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.52 mmol/L;肝、肾功能，C 反应蛋白，糖化血红蛋白均在正常范围。

2015 年7 月23 日行冠状动脉造影示:左前降支(LAD)近段90%狭窄伴钙化，第一对角支(D1)80%狭窄;左回旋支(LCX)近段90%狭窄，右冠状动脉(RCA)远端90%狭窄，左心室后侧支(PLA)100%狭窄(图2)。心外科会诊建议行冠状动脉旁路移植术。患者拒绝冠状动脉旁路移植术。遂于RCA 置入2.5 mm×33 mm Firebird 2 支架一枚(图3)。2015年7 月30 日于LAD 置入2.5 mm ×18 mm Partner 支架及2.5 mm×28 mm Excel 支架各一枚，并以2.75 mm ×12 mm Quantum Maverick 球囊后扩张，最大扩张压力22 atm(1 atm= 101.325 kPa)，造影示:支架贴壁良好(图4)。术后10 min 患者再次胸痛、大汗。心电图示:Ⅰ、aVL 及V2～V6导联ST 段抬高0.1 ～0.2 mV(图5)。即刻再次行冠状动脉造影示:LAD 急性支架内血栓形成(图6)。立即以2.75 mm×12 mm Quantum Maverick 球囊于支架内扩张，血流恢复TIMI Ⅲ级(图7)。予以糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂(艾卡特)6 ml/h(1 ml =0.25 mg)静脉泵入。15 min 后冠状动脉造影示:LAD 支架内少量血栓(图8)，再次以3.0 mm ×10 mm Hiryu 球囊于支架内扩张，最大扩张压力16 atm，并继续艾卡特静脉泵入，观察1h未形成血栓(图9)。术后复查心电图示:Ⅰ、aVL 及V2～V6导联ST 段回落至基线(图10)。

图1 入院时心电图

图2 左前降支支架置入术前;图3 右冠状动脉支架置入术后;图4 左前降支支架置入术后

图5 第1 次术后胸痛发作心电图

图6 再次行冠状动脉造影，急性支架内血栓;图7 立即行球囊扩张;图8 观察15 min 后冠状动脉造影;图9 再次行球囊扩张

图10 第2 次术后复查心电图

患者入院时已连续服用阿司匹林100 mg/次、每日1 次和波立维75 mg/次、每日1 次，大于5 d。光比浊法血小板聚集率(light transmittance aggregometry，LTA，是较公认的血小板功能学检测方法)。在波立维治疗期间，腺苷三磷酸(ADP)诱导的血小板聚集率57.3%，花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率为6.8%。血栓弹力图(thrombelastography，TEG)则显示ADP 抑制率为0，MA(ADP)66.4 mm。两种检测方式均提示氯吡格雷低反应。CYP2C19 氯吡格雷基因型检测为中代谢型(* 1/* 2)。考虑患者存在氯吡格雷低反应，且发生急性支架内血栓，将氯吡格雷改为口服替格瑞洛90 mg/次、每日2 次。连续服用4 d 后，复查TEG 及LTA 参数均明显好转，TEG 示ADP 抑制率上升至78.8%，MA(ADP)下降至29.1 mm;LTA 示ADP 诱导的血小板聚集率下降至32.3% (表1)。患者出院后坚持口服阿司匹林100 mg/次、每日1 次和替格瑞洛90 mg/次、每日2 次等药物。术后30 d 及90 d 随访时未发生缺血及出血事件，未诉呼吸困难等不适状况。

表1 不同抗血小板治疗方案下血小板功能检测对比

2 讨论

关于急性支架内血栓的发生率各种报道不一，近期一篇Meta 分析包含30 个临床研究共纳入221 066 例患者，显示确定的、很可能的、可能的急性支架内血栓的发生率分别为0.4%、0.2%、0.6%［1］。目前认为急性支架内血栓可能的危险因素有如下情况。(1)患者临床因素:如急性冠状动脉综合征、糖尿病、吸烟等;(2)冠状动脉病变因素:再狭窄病变、桥血管病变、开口、分叉和慢性闭塞病变以及小血管弥漫病变;(3)术中技术因素:支架直径不合适，支架未完全扩张及贴壁不良，多支架重叠或支架过长，未完全覆盖夹层、血栓及壁内血肿，介入术中致机械性血管损伤;(4)药物因素:阿司匹林或氯吡格雷低反应，过早停用抗血小板药物等［2］。

本例患者于PCI 术后极早期发生比较确定的支架内血栓。患者接受阿司匹林100 mg/次、每日1 次和波立维75 mg/次、每日1 次的双联抗血小板药物治疗5 d 后，TEG显示ADP 抑制率为0，MA(ADP)为66.4 mm;LTA 显示ADP诱导的血小板聚集率为57.3%。CYP2C19 氯吡格雷基因型检测提示中代谢型。尽管基因型检测仅提示中代谢型，但血小板功能学检测明确提示氯吡格雷低反应。在换用替格瑞洛90 mg/次、每日2 次与阿司匹林100 mg/次、每日1 次的双联抗血小板药物治疗4 d 后，复查TEG 显示ADP 抑制率明显改善(由0 上升至78.8%)，MA(ADP)明显下降(由66.4 mm下降至29.1 mm);复查LTA 也提示ADP 诱导的血小板聚集率明显下降(由57.3%下降至32.3%)。术后随访3 个月，无支架内血栓形成。因此考虑氯吡格雷低反应是本例急性支架内血栓形成的可能原因之一。

然而，并不能确定氯吡格雷低反应就是本例支架内血栓形成的唯一原因。因为患者LAD 病变弥漫伴钙化，容易发生局部支架贴壁不良。虽然冠状动脉造影显示支架贴壁良好，但因为缺乏血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)和光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)的检查结果，所以不能排除局部支架贴壁不良的可能;且患者在LAD 置入2.5 mm 直径支架后以3.0 mm 直径非顺应性球囊后扩张，术后随访3 个月未再发生支架内血栓，同样不能排除球囊后扩张促使支架贴壁良好的可能性。因此，本例急性支架内血栓同时不能排除支架贴壁不良的可能因素。

患者RCA 置入支架一周未发生血栓形成，而LAD 置入支架后发生急性支架内血栓。一方面，与RCA 病变相比，LAD 病变更加弥漫，且支架数目更多，长度更长，且LAD 伴钙化，易发生局部支架贴壁不良，更易发生支架内血栓;另一方面，即使患者存在氯吡格雷低反应，但其是否形成血栓及血栓形成的时机仍不能一概而论。而新支架(LAD 支架)的置入恰是急性支架内血栓形成的诱因之一。

氯吡格雷低反应是指氯吡格雷未能达到预期的药效学作用。目前认为可能的机制有基因多态性、血小板激活途径的变异以及药物的相互作用等。其在临床上发生的概率并不低，导致患者发生血栓事件的风险增加。TEG 能够动态监测凝血因子、血小板聚集、纤溶等过程，从而快速、准确地评估血小板活性和抗血小板药物治疗的效果［3］，可用于筛查阿司匹林或氯吡格雷低反应。基因多态性被认为是发生氯吡格雷低反应最主要的原因之一，因此将血小板功能学检测和CYP2C19 基因型检测结合起来，为临床上识别缺血或出血高危患者并指导个体化治疗提供更有力的依据。

当实验室检测或临床上考虑氯吡格雷低反应时，可考虑使用替格瑞洛这些新型抗血小板药物［4］。替格瑞洛是一种可逆的、直接作用的二磷酸腺苷受体P2Y12拮抗剂，在PLATO 研究中显示对于急性ST 段抬高心肌梗死患者，替格瑞洛相对于氯吡格雷可降低心肌梗死、支架内血栓发生率及全因死亡率［5］。本例患者在更换替格瑞洛后血小板功能学检测亦证实对血小板的抑制更强，这与PLATO 的亚组分析一致［6］。

针对临床上血栓高危患者，可考虑结合患者血小板功能学检测及CYP2C19 基因型检测综合评估，采取个体化的抗血小板药物治疗，减少出血及缺血事件的发生。介入操作也应更加谨慎，确保选择的支架大小适合、膨胀充分、贴壁良好，必要时行IVUS 或OCT 检查以进一步确认。对已发生急性支架内血栓的患者，及时有效的处理，尤其是尽早血运重建恢复冠状动脉内血流，对改善预后至关重要。

［1］D'Ascenzo F，Bollati M，Clementi F，et al. Incidence and predictors of coronary stent thrombosis: evidence from an international collaborative meta-analysis including 30 studies，221，066 patients，and 4276 thromboses. Int J Cardiol，2013，167:575-584.

［2］张燕，任艺虹，周超飞，等.经皮冠状动脉介入治疗术后急性、亚急性支架内血栓形成的危险因素分析. 中国循环杂志，2013，28:17-20.

［3］Hobson AR，Qureshi Z，Banks P. Gender and responses to aspirin and clopidogrel:insights using short thrombelastography.Cardiovasc Therapy，2009，27:246-252.

［4］刘然，师树田，索旻，等. 对氯吡格雷低反应患者换用替格瑞洛后的有效性与安全性评价.中国介入心脏病学杂志，2014，22:12-17.

［5］Steg PG，James S，Harrington RA，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention:A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial subgroup analysis. Circulation，2010，12:2131-2141.

［6］Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes:the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol，2010，56:1456-1462.