新生儿呼吸暂停诊断及治疗策略

姚丽，富建华

新生儿疾病专栏

新生儿呼吸暂停诊断及治疗策略

姚丽，富建华

新生儿呼吸暂停在早产儿中常见，重度呼吸暂停可能导致缺氧，影响患儿远期神经发育。本文从呼吸暂停的病因、临床表现及治疗，特别是咖啡因治疗等方面进行综述与归纳。

呼吸暂停/诊断； 呼吸暂停/治疗； 药物疗法； 婴儿，新生

新生儿呼吸暂停是指呼吸停止时间≥20 s，或者伴有心动过缓(心率<100次/分)或低氧血症(青紫或血氧饱和度下降)。多见于早产儿，胎龄越小，出生体质量越低，呼吸暂停发生率越高。持续时间超过20 s的重度呼吸暂停，会干扰大脑血流动力学，影响患儿远期神经发育。

1 病因和分类

1.1 病因 (1)原发性呼吸暂停：呼吸暂停的发生率同孕周及出生体质量密切相关，胎龄34～35周发生率为7%，32～33周为15%，30～31周为54%，几乎所有胎龄<29周或出生体质量<1 000 g的早产儿都会发生呼吸暂停[1]；(2)继发性呼吸暂停：早产儿和足月儿均可发生，如感染、各种原因造成的氧合障碍、代谢障碍(血糖异常和电解质紊乱)、母孕期用药(硫酸镁、麻醉药等)、体温过高或过低、颅内病变等。

1.2 分类 根据呼吸气流停止是否伴随着持续的呼吸动作和上气道的梗阻，分为三类：(1)中枢性呼吸暂停：呼吸动作完全消失的呼吸暂停；(2)梗阻性呼吸暂停：呼吸动作存在而呼吸道发生梗阻的呼吸暂停；(3)混合性呼吸暂停：梗阻性呼吸暂停存在时，中枢性呼吸暂停发生在之前或随后发生。其中，中枢性呼吸暂停占10%～25%，梗阻性呼吸暂停占10%～25%，混合性呼吸暂停占50%～75%[2]。

2 发病机制

2.1 呼吸中枢发育不完善 (1)脑干的神经功能不成熟：随着孕龄增加，脑干听觉传导时间逐渐缩短，呼吸暂停的发生率在逐步降低;(2)睡眠状态的影响：快速动眼(REM)睡眠是以不规律的潮气量和呼吸频率为特征的，而REM睡眠在早产儿中占主导地位，故呼吸暂停经常发生在睡眠的这一阶段。

2.2 化学感受器不成熟 与成年人不同，早产儿低氧会表现为短时间的换气过度，紧接着较长时间的换气不足，对高碳酸血症的通气反应较足月儿及成人降低。这说明不成熟的外周化学感受器同呼吸暂停发生机制有关，但大多数足月儿发生呼吸暂停之前并无低氧表现，因此低氧可能是延长呼吸暂停发作时间的原因。

2.3 抑制性反射增强 对于新生儿，咽后壁刺激、肺部扩张、喉部液体刺激或胸廓变形都能引起抑制性的反射，而这些反射可能与呼吸暂停或与呼吸暂停相关。

2.4 呼吸肌群功能不协调 由于咽部肌肉张力较低，尤其在REM睡眠时，颈部被动弯曲、面罩下缘压迫以及颏下的压迫都能够使呼吸道受阻，导致梗阻性呼吸暂停的发生。

2.5 其他 如胃食管反流，抑制性神经递质，但与呼吸暂停确切关系还有待于进一步证实。

3 临床表现

早产儿原发性的呼吸暂停一般发生在出生后1～2 d，若生后7 d之内未发病，之后发生呼吸暂停的可能性很小。呼吸暂停伴有皮肤青紫或苍白、肌张力减低、心动过缓。原发性呼吸暂停的发生时间及发作频度虽不同，但通常在矫正胎龄37周时应停止发作，胎龄<28周的早产儿可持续到矫正胎龄足月之后。有报道，部分矫正胎龄43周的早产儿仍能记录到明显的呼吸暂停和(或)心动过缓。

足月儿或近足月儿如发生呼吸暂停，一般为继发性的，常提示存在疾病，如窒息、颅内出血、感染、肺部疾病、离子紊乱及药物抑制等。如果能够除外药物抑制及生后窒息，足月儿或近足月儿生后的呼吸暂停一般都是由于中枢神经系统器质性病变引起。

4 诊断

由于阻抗呼吸监护仪难以分辨出气道梗阻时的呼吸动作和正常的呼吸动作，故需监测心率或用监测心率代替监测呼吸。同时，还需要监测SaO2以了解低氧血症的发生。胎龄<35周的早产儿具有呼吸暂停高危因素，出生后至少需监护1周。如有呼吸暂停监护需要持续到连续5 d无明显呼吸暂停发生。即使使用了监护，一些呼吸暂停发作及心动过缓仍不能被发现。

在首次发生呼吸暂停之后，应评估可能的病因，一旦病因确定，应立即开始对应治疗。对于胎龄大于34周的新生儿发生呼吸暂停应该警惕并尽可能寻找病因，评估内容包括病史、体格检查、血气分析及持续的血氧饱和度监护、全血计数、血糖、血钙及离子水平。

早产儿呼吸暂停，特别是出生1周后的，也需要排除引起继发性呼吸暂停的多种病因后，方能诊断原发性呼吸暂停。

5 治疗

如果呼吸暂停反复、持续发作(如每小时>2～3次)或需要频繁的面罩气囊通气，需要开始进行治疗。

5.1 一般治疗 (1)积极查找病因，治疗原发病；(2)必要时吸氧，维持早产儿适当的血氧饱和度；(3)避免可能诱发呼吸暂停的各种刺激，如吸痰时动作轻柔，必要时要停止经口喂养；(4)避免患儿颈部过度的弯曲和伸展的状态，以减少呼吸道阻塞的可能性；(5)对于有监护的早产儿，俯卧位可能减少呼吸暂停的发生。

5.2 持续气道正压通气 对频繁发作的呼吸暂停，可采用鼻塞持续气道正压通气，尤其适用于胎龄<32～34周早产儿及肺部疾病的患儿。一般采用较低水平的压力(4～6 cm H2O)能降低混合性和阻塞性呼吸暂停的发生。无创正压通气可能降低机械通气后由于呼吸暂停导致的拔管失败。

5.3 甲基黄嘌呤类药物 包括咖啡因、茶碱以及氨茶碱，能显著减少呼吸暂停的发生以及患儿对机械通气的需求。其作用机制包括：(1)兴奋呼吸中枢；(2)拮抗腺苷(抑制呼吸的神经递质)的作用；(3)改善膈肌收缩力。

5.3.1 咖啡因 同其他甲基黄嘌呤类药物相比，咖啡因治疗早产儿呼吸暂停更安全，治疗范围更广泛[3]，血浆半衰期也更长(100 h)[4]。近年来，除用于呼吸暂停之外，咖啡因已应用于多种新生儿疾病的治疗，可以降低新生儿的病死率，比如早产儿RDS(支气管扩张，对抗膈肌疲劳)，促进尽早拔管及撤机，促进早产儿动脉导管关闭及减少手术关闭动脉导管的机会，降低支气管肺发育不良发生率，降低严重早产儿视网膜病的发生率，改善低出生体重儿远期神经系统预后及认知障碍，降低低出生体重儿的远期死亡率及伤残率[5]。

适用范围：出生体质量<1 250 g的早产儿，生后即开始使用咖啡因；出生体质量>1 250 g，需机械通气的早产儿，拔管前应使用咖啡因；其他频繁和(或)严重的早产儿呼吸暂停。

用药方法：(1)首次负荷剂量枸橼酸咖啡因20 mg/kg(相当于咖啡因10 mg/kg)，口服或静脉滴注(30 min以上)，24 h后给予维持剂量5～8 mg/(kg·d)(2.5～4 mg/kg咖啡因)，如呼吸暂停持续存在，再次给予10 mg/kg的枸橼酸咖啡因，并将维持量增加20%；(2)疗程：通常用到矫正胎龄34～36周，连续5～7 d未发生呼吸暂停时停用；<28周早产儿常持续到大于此矫正胎龄，直到病情平稳；(3)由于咖啡因体内清除缓慢，停药前不需要逐渐减量(停药后咖啡因作用持续约1周)；(4)如果呼吸暂停症状有反复，则应重新开始给予枸橼酸咖啡因，根据停用枸橼酸咖啡因至呼吸暂停复发之间的间隔时间，可采用维持剂量或是半负荷剂量。

副反应：包括心动过速、呼吸急促、胃排空延迟、体质量不增等。但与氨茶碱及茶碱相比，副反应相对较轻。血清药物浓度为5～20 mg/L，而浓度>40～50 mg/L方有毒性作用，故枸橼酸咖啡因使用期间一般不需要常规测定血药浓度。有报道显示甲基黄嘌呤类药物使用和坏死性小肠结肠炎的发生之间存在可能相关关系。但目前尚无证据显示咖啡因的应用增加坏死性小肠结肠炎的发生。

5.3.2 氨茶碱 首次负荷剂量5～7 mg/kg，30 min内静脉滴注，8～12 h后给予维持量1.5～2 mg/(kg·d)，每隔8～12 h给药1次，疗程5～7 d。应监测血药浓度，维持在7～12 mg/L，当浓度≥20 mg/L具有毒性作用。其副反应主要有心动过速、腹胀、胃潴留、喂养不耐受、高血糖等，当发生上述现象时应减量或换药。

5.3.3 茶碱 首次负荷剂量4～6 mg/kg，静脉或口服给药，8～12 h后给维持量4～8 mg/(kg·d)，每8～12 h给药1次。由于该药的治疗浓度与中毒剂量非常接近，且易引起上消化道出血、多尿、高血糖、尿钙增高，目前临床已较少使用。

5.4 机械通气 以上干预无效时可以考虑应用机械通气治疗。对于完全依赖呼吸机的新生儿，目标是使用合适的呼气末正压(3～4 cm H2O)、较低流量及正常呼吸频率(30～40次/分)以提供生理性通气，调节PIP(10～18 cm H2O)以避免过度通气。对于因为间歇性而不是持续呼吸暂停而需呼吸支持的新生儿，低频率(12～15次/分)即可维持。

6 预防

(1)对无监护的婴儿，需注意睡眠姿势，俯卧位会掩盖口鼻，增加呼吸暂停的风险；(2)母亲孕期和生后吸烟，增加婴儿发生呼吸暂停的风险;(3)婴儿暴露于过高的室温或者过多的包裹导致的过热会增加呼吸暂停的风险;(4)有报道从未经过母乳喂养的婴儿较母乳喂养的婴儿具有更高的呼吸暂停风险，因此，提倡母乳喂养。

[1] Martin RJ， Abu-Shaweesh JM， Baird TM. Apnoea of prematurity[J]. Paediatr Respir Rev，2004，5(S1)：S377-382.

[2] Stokowski LA. A primer on Apnea of prematurity[J]. Adv Neonatal Care，2005，5(3)：155-170.

[3] Bloch-Salisbury E, Hall MH, Sharma P, et al. Heritability of apnea of prematurity: a retrospective twin study[J]. Pediatrics，2010，126(4)：779-787.

[4] Mueni E, Opiyo N, English M. Caffeine for the management of apnea in preterm infants[J]. Int Health，2009，1(2)：190-195.

[5] Aranda JV, Beharry K, Valencia GB，et al. Caffeine impact on neonatal morbidities[J]. J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23(S3)：20-23.

(本文编辑：李志文)

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院新生儿科

姚丽(1979-)，女，讲师。研究方向：新生儿疾病的诊断与治疗。

富建华(1965-)，110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院新生儿科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.01.001

R722.12

B

1674-3865(2015)01-0001-03

2014-11-24)