EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌后继发耐药的治疗进展

李正良

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌后继发耐药的治疗进展

李正良

作者单位:643020四川自贡，自贡市第三人民医院内科

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物，疗效良好。然而，几乎所有接受治疗的患者都会出现耐药，尤其是继发耐药后尚无标准治疗方案。化疗和化疗后重新给予EGFR-TKI治疗是主要的措施，应用不可逆EGFR-TKI治疗及EGFR-TKI联合其他靶点药物治疗是继发耐药的发展方向。

非小细胞肺癌;表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂;继发耐药;化疗

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%，放、化疗缓解率分别仅为25%～35%和15%～20%［1-3］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在NSCLC中的突变率为10%～26%［4］，EGFR基因突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI）强有力的疗效预测因子，同时也是预后因子［5-6］。有研究证实，EGFR突变患者的中位生存时间超过2年［7］。亚裔不吸烟的NSCLC腺癌患者EGFR基因突变概率为60%，远高于欧美不吸烟者的33［1］。含有EGFR基因突变的NSCLC患者对EGFR-TKI高度敏感，一线治疗有效率高达70%～80%，且该类药物没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好。但仍有部分患者对EGFR-TKl治疗不敏感，即对药物产生原发耐药［8］。除原发耐药外，对药物敏感的患者最终仍会出现耐药即继发耐药，继发耐药的条件为:（1）既往接受过单药EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗;（2）含有与药物敏感性相关的EGFR基因突变，或接受EGFR-TKI治疗明显获益;（3）接受EGFR-TKI连续治疗至少30天后肿瘤进展;（4）在吉非替尼或厄洛替尼停药期间或再次使用TKI间歇期间未接受其他全身性治疗。目前认为继发耐药的主要相关因素为EGFR二次突变及MET基因扩增［9］，如何就EGFR-TKI治疗NSCLC产生继发性耐药进行后续的治疗目前已成为业内关注的焦点，现就相关治疗策略作一综述。

1　化疗

单彬彬等［10］将75例二线使用EGFR-TKI达6个月以上出现病情进展的NSCLC（鳞状细胞癌）患者采用培美曲塞500 mg/m2，d1，静脉滴注;顺铂20～30 mg/m2，d1～d4，静脉滴注。21天为1个周期，2～4个周期后评价疗效和不良反应，随访1年。结果75例患者均可评价疗效，接受2个周期及以上化疗，总有效率为16.0%（12/75），疾病控制率为52.0%（39/75），中位疾病进展时间为3.4个月，中位生存期为8.8个月。不良反应主要为粒细胞减少、恶心、呕吐、乏力等。上述研究结果显示，当EGFR-TKI治疗后出现急剧进展时，化疗可作为一种挽救性治疗，能一定程度上延长患者的生存时间。何萍等［11］对191例EGFR突变状态不明晚期肺腺癌患者EGFR-TKI耐药后化疗的疗效分析，结果发现含培美曲塞方案的有效率明显高于不含培美曲塞组，客观缓解率分别为9.3%和1.1%;含铂类方案的PFS及总生存期均长于不含铂类方案，其中TKI继发耐药和爆发式进展的患者进行铂类以化疗生存获益更多。

2　化疗后重新予EGFR-TKI治疗

由于肿瘤细胞存在异质性，已发现EGFR-TKI获得性耐药的患者仅有部分细胞出现T790M的耐药突变，还有一定比例的肿瘤细胞仍对EGFR-TKI的治疗敏感。基于这一理论，提出耐药后首先给予化疗作用于二次突变细胞，而后继续以EGFR-TKI治疗有可能会控制肿瘤的发展。Riely等［12］研究了10例对EGFR-TKI最初有效但最终产生继发耐药NSCLC患者，分别在他们停用EGFR-TKI 3周和再次服用EGFR-TKI 3周后进PET/CT检查。发现停用EGFR-TKI 3周的最大摄取值平均上升了18%，肿瘤直径平均增加了9%，10例中有7例表现出肿瘤恶化的迹象，然而3周后再次服用相同的EGFRTKI，最大摄取值平均下降4%，肿瘤直径平均下降1%，7例停药后恶化的患者病情稳定或有好转迹象。这表明，在疾病进展后仍有部分肿瘤细胞对EGFR-TKI敏感。Goldberg等［13］的研究发现，紫杉醇联合吉非替尼治疗已接受过吉非替尼治疗并进展的患者，中位PFS和总生存期分别为4.3个月和8.1个月，疾病控制率为75%，说明接受单药EGFR-TKI治疗后进展的患者可能会对联合治疗受益。一组EGFR-TKI继发耐药的晚期NSCLC患者的报到也显示，厄洛替尼联合化疗的客观缓解率及PFS均优于单独化疗，但总生存期无显著差异［14］。Yang等［15］将227例EGFR-TKI治疗失败的患者根据EGFR-TKI对疾病控制的持续时间及治疗进展后肿瘤负荷、患者的临床症状分为爆发式进展、缓慢进展与局部进展，研究结果表明对于EGFR-TKI耐药模式为缓慢进展的人群中继续EGFR-TKI联合化疗的总生存期长于单纯化疗（总生存期分别为39.4个月和17.8个月，P=0.02）。上述的研究证实继续EGFR-TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略。

3　不可逆EGFR-TKI治疗

EGFR-TKI中吉非替尼与厄洛替尼是可逆性药物，亦称为第一代EGFR-TKI。目前不可逆性EGFR-TKI已在研发之中，即第二代EGFR-TKI。与可逆性EGFR-TKI相比，不可逆性EGFR-TKI具有多个靶点，耐药发生的可能性也较小。许多正在临床开发阶段的不可逆EGFR-TKI，可以抑制EGFR受体家族的多个成员。2012年ASCO年会上IUX-lung 3试验的结果显示，晚期NSCLC患者接受阿法替尼（第二代EGFR-TKI）一线治疗可使患者PFS达11.1个月，而接受标准方案培美曲塞联合顺铂化疗的患者则为6.9个月。特别是伴有最为常见的EGFR突变类型患者中，接受阿法替尼治疗的患者PFS为13.6个月，而对照组患者则仅为6.9个月［16］。综上，阿法替尼在逆转耐药方面有一定的优势。

4　联合其他靶点药物治疗

一项研究显示MET受体拮抗剂（MET Mab）联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者可提高PFS、总生存期，同时死亡风险降低3倍，特别在MET高表达患者中，PFS及总生存期均有改善［17］。同时，2011年被FDA批准的用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的克唑替尼，亦可作为MET抑制剂，克唑替尼联合PF-0299804（dacomitinib）治疗厄洛替尼或吉非替尼耐药的NSCLCⅠ期安全性试验正在进行中［18］。此外，近来一项Ⅱ期临床试验显示，EGFR信号依赖分子伴热休克蛋白90抑制剂——AUY922在治疗后的EGFR突变NSCLC患者中的疾病应答率达18%，AUY922联合厄洛替尼针对EGFR-TKI耐药的I期临床试验也正在迸行中［19］。

5　局部放疗联合EGFR-TKI药物治疗

张昕等［20］回顾性分析45例晚期非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗后出现孤立进展的患者接受局部放疗联合TKI治疗结果，该组患者中11例（24%）获得部分缓解，23例（51%）疗效为病情稳定，11例（24%）病情进展，局部进展后再次TKI联合局部治疗的PFS为5.9个月。以上研究提示在接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者出现孤立病灶进展后，局部放疗联合EGFR-TKI药物治疗，可延长患者无病生存时间。

6　垂直抑制

TKI类药物作用于受体细胞内区域，而单克隆抗体作用于受体细胞外区域，联合两类药物可以同时抑制受体的胞内区和胞外区，这种联合治疗方式称为垂直抑制。有研究显示这或许可成为克服继发耐药的新策略。阿法替尼与西妥昔单抗联合治疗的试验中，30%患者达到部分缓解（PR），入组的22例患者病情都有所控制［21-22］。

总之，EGFR-TKI耐药后的治疗选择是一个棘手的问题，很多新药，如第二代不可逆的EGFRTKI，血管内皮生长因子通路的抑制剂，表皮生长因子下游激酶的抑制剂等，MET抑制剂，mTOR抑制剂等都在临床实验中。耐药后继续使用同种或另一种EGFR-TKI，EGFR-TKI加剂量治疗等都在研究中。进行传统的化疗或化疗同时继续应用EGFR-TKI等均是临床积极探索的方法，也是目前使用最广泛的方法。出现EGFR-TKI耐药及疾病进展的患者，突变状态可能在治疗过程中发生了变化，因此，在有可能的情况下应再次组织活检行基因检测，针对个体突变进行治疗尤为必要。由于肿瘤细胞异质性的存在，多种耐药机制可共同参与肿瘤的进展过程，所以联合治疗最有可能成为提高临床疗效和改善生存时间的方法。

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李正良，男，主任医师，研究方向:恶性肿瘤的化疗，E-mail:lizhengliang@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.01.018

1674-4136（2015）01-0060-03

2014-07-05］［本文编辑:刘嘉］