晚期平滑肌肉瘤的二线内科治疗

孙元珏 姚阳

软组织肉瘤 ( soft-tissue sarcomas，STS ) 约占全部恶性肿瘤的 0.7%，平滑肌肉瘤 ( leiomyosarcoma，LMS ) 是一种侵袭性 STS，典型的 LMS 起源来自子宫、胃肠道或软组织小血管壁的平滑肌细胞，占所有 STS 的 5%～10%[1]。大多数 LMS 是独立出现的，而且与相关的良性肿瘤无关。LMS 常根据预后和治疗目的分成 3 类，分别是躯体、皮肤和血管 LMS[2]。LMS 最常见于腹膜后，也是最常见的腹膜后恶性肿瘤[3]，其次是外周软组织 ( 常见于下肢，尤其是大腿部 ) 或大血管壁 ( 主要是中等或大静脉 )。LMS 好发于中、老年人，40～60 岁多见，年轻人也可发生，儿童罕见，女性发病明显多于男性，大约 2 / 3 的腹膜后和 3 / 4的腔静脉 LMS 发生于女性，周围软组织和大血管的 LMS则多见于男性[4]。

LMS 最重要的预后因素是肿瘤部位和大小，大血管LMS 预后不佳。LMS 可发生局部复发和远处转移，罕见淋巴结转移，特别是发生于腹膜后及肿瘤较大者切除困难或肿瘤无法完全切除者，易局部复发和转移。局部复发和转移可以出现在术后几年，乃至更长，腹膜后 LMS最常见的转移部位是肝和肺，非腹膜后 LMS 主要转移至肺。迄今为止，尚未发现其任何明显的致病因素和致病因子。

治疗原则

LMS 需要多学科综合治疗，规范化与个体化治疗有机结合。当前，围绕 LMS 治疗的核心问题仍是如何通过各学科间更为合理的配合，进一步提高患者的总生存率和生活质量。这就既要求彻底切除原发肿瘤，降低局部复发率、提高保肢率，又要防治肿瘤局部复发和远处转移。LMS 的综合治疗以手术为主，术后局部复发肿瘤、孤立转移瘤或即使多发但能够一次性或分次切除的远处转移瘤，仍应积极推荐手术治疗，能否再次切除局部复发和远处转移瘤与总生存期密切相关。如果存在手术指征，但患者无法耐受或拒绝手术，也可采取放疗、立体定向放射外科、超声聚焦刀、射频消融术、冷冻、血管栓塞术等其它无创或微创的局部治疗手段。对于晚期尤其是转移性 LMS 患者，全身治疗必须贯穿始终。特别是对于无法进行局部治疗的患者，内科治疗的意义更为突出，甚至可能是惟一的治疗手段，但能否明显改善生存目前仍无定论。

内科治疗方案

当前最重要的内科治疗手段包括系统化疗和分子靶向治疗。美国国家综合癌症网络 ( national comprehensive cancer network，NCCN ) STS 临床实践指南 ( V2.2014 ) 推荐阿霉素 ( adriamucin / doxrubicin，ADM / DOX )、表阿霉素 ( epirubicin，EPI )、聚乙二醇脂质体阿霉素 ( peylated liposomal doxorubicin，PLD )、异环磷酰胺 ( ifosfamide，IFO )、氮烯咪胺 ( dacarbazine，DTIC )、吉西他滨( gemcitabine，GEM )、替莫唑胺 ( temozolomide，TMZ )、长春瑞滨 ( vinorelbine，VNR )、帕唑帕尼 ( pazopanib ) 单药或它们联合化疗方案，如 AD ( ADM + DTIC )、AIM[ ADM + IFO +乙基磺酸钠 ( Mesna，美司钠 ) ]、MAID( Mesna + ADM + IFO + DTIC )、IFO + EPI + Mesna、GEM +多西他赛 ( Docetaxel，TXT )、GEM + VNR、GEM + DTIC，来治疗普通型 STS。上述药物和方案在治疗晚期 LMS 时都可以选用，但 AI ( ADM±IFO ) 仍是公认的一线化疗方案，AI 方案治疗失败后缺乏标准的二线药物和方案。

二线内科治疗进展

一、化疗

1. DTIC：DTIC 又名达卡巴嗪、抗黑瘤素，是治疗恶性黑色素瘤最重要的药物，也是临床治疗 STS 的主要化疗药物之一。美国德克萨斯大学 Anderson 癌症中心报道[5]，DTIC 治疗 STS 有效率 ( response rate，RR ) 为 15%，LMS对其较敏感，RR 20% 左右。Femberg 等[6]认为 DTIC 是治疗 LMS 最有效的药物。有研究表明[7]，DTIC 对非消化道LMS 疗效显著。Bitz 等[8]报道，ADM + DTIC 一线治疗局部晚期或转移性 LMS 22 例，部分缓解 ( partial response，PR ) 57%、稳定 ( stable disease，SD ) 43%，中位无疾病进展生存期 ( media progression-free survival，m PFS ) 14 个月。当前，DTIC 在 STS 化疗中的应用主要是单药或与GEM 联合用药，来作为 LMS 尤其是非消化道 LMS 在 AI一线化疗失败后的二线治疗药物。

2. GEM：早先的多数临床研究并不认为 GEM 是一种治疗 STS 的有效药物，之后随着研究的逐步深入，发现GEM 单药或与 TXT、DTIC 联合治疗 STS 尤其是 LMS 非常有效。Look 等[9]报道，GEM 单药二线治疗子宫 LMS RR 20.5%、SD 15.9%。意大利罗马 Regina Elena 癌症研究所将 GEM 单药以 10 mg / m2/ min 恒速滴注 100 min 以上，每周 1 次，连续 3 周，每 4 周为 1 个周期，治疗局部晚期无法手术和 ( 或 ) 远处转移的复治 STS 14 例，其中 LMS 7 例，结果 PR 1 例 ( 子宫 LMS )，SD 3 例 ( 其中2 例 LMS )，m PFS 和中位总生存期 ( media overall survival，m OS ) 分别为 3.1 个月和 11.8 个月，再次提示GEM 对 STS 特别是 LMS 的有效性[10]。

除了单药治疗 LMS 有效外，GEM 与其它药物的联合化疗疗效也令人满意。I、II 期临床研究结果显示，GEM + DTIC 联合治疗晚期 LMS 的疾病控制率 ( diseasecontrol rate，DCR ) 为 57%[11]。Hensley 等[12]报道 GEM +TXT 治疗 AI 一线化疗失败的 LMS 20 例，其中完全缓解( complete response，CR ) 3 例、PR 5 例、进展 ( progressive disease，PD ) 6 例，RR 40%；GEM + ADM 治疗不可切除的 LMS 34 例，RR 53%。

既然 GEM 单药或联合 TXT 治疗 LMS 的疗效都较为肯定，那么联合化疗是否优于 GEM 单药呢？Maki 等[13]报道，治疗晚期或复发的 STS，GEM + TXT 组 73 例，GEM组 49 例，RR 分别是 16% 和 8%、m PFS 分别是 6.2 个月和 3.0 个月、m OS 分别是 17.9 个月和 11.5 个月，无论是治疗疗效，还是生存时间，联合组均优于单药组 (P＜0.05 )，而美中不足之处是联合化疗增加了毒性反应。Duffaud 等[14]报道了二线治疗转移性、复发性 LMS，无论是 RR 还是无进展生存期 ( progression-free survival，PFS )、总生存期 ( overall survival，OS )，GEM + TXT 联合用药均优于 GEM 单药治疗 (P＜0.05 )，建议将 GEM + TXT( GT ) 方案取代毒副作用更明显的 AI 方案治疗 LMS。

3. TMZ：TMZ 是一种新型口服烷化剂，主要治疗脑胶质母细胞瘤和恶性黑色素瘤。TMZ 对晚期复治的 STS，尤其是无法手术切除或转移性 LMS，无论是否是妇科 LMS均有较高活性，而且使用方便[15-16]。2005 年美国临床肿瘤学会 ( american society of clinical oncology，ASCO ) 大会上西班牙肉瘤研究组报告了 2 项研究结果，一项研究是用TMZ 治疗 25 例复治的妇科 LMS，CR 2 例、PR 6 例、SD 1 例，RR 32%，中位有效期 11.4 个月，中位至疾病进展时间 ( media time to progression，m TTP ) 2.8 个月，m OS 15.4 个月[17]；研究报道，将 TMZ 联合沙利度胺( thalidomide，Distaval®) 治疗 23 例无法手术或转移性LMS，1 例 PR 并持续 23 个月，5 例稳 SD 并持续至少 4 个月，提示 TMZ 是联合化疗方案中有效的药物，而沙利度胺耐受性差，增加了毒性反应[18]。上述研究样本量均不大，随访期不长，如继续扩大样本量，经过长期随访，TMZ 可能成为 LMS 有效的后续化疗药物。

4. 曲贝替定 ( ecteinascidin-743，ET-743 )：曲贝替定由 PharmaMar 公司和强生制药公司共同研发，是一种从加勒比海和地中海的海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成产品。曲贝替定治疗 STS 疗效比较突出的病理亚型是脂肪肉瘤 ( liposarcoma，LPS )、LMS 和滑膜肉瘤( synovial sarcoma，SS )。有研究发现[19]，脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤这两种 STS 接受曲贝替定 3 周方案 ( 1.5 mg / m2，持续 24 h 静脉输入，每 3 周为 1 个周期 ) 或每周方案( 0.58 mg / m2，持续 3 h 静脉输入，每周 1 次，每 4 周为1 个周期 ) 治疗，都可观察到有效和稳定的病例，3 周方案比每周方案能减少 27% 的疾病进展风险，m TTP 分别为3.7 和 2.3 个月，m PFS 分别为 3.3 和 2.3 个月，m OS 分别为 13.8 和 11.8 个月。Samuels 等[20]报道了，用曲贝替定单药治疗 2005 年至 2009 年在美国、加拿大和以色列三个国家 25 个癌症中心就医的 AI 方案化疗失败的进展期 STS者 1404 例，主要病理类型是 LMS ( 35% ) 和 LPS ( 15% )，其中 504 例可评价疗效，结果 CR 1 例 ( ＜1% )，PR 36 例( 7% )，SD 166 例 ( 33% )，PD 229 例 ( 45% )，最主要的不良反应为粒细胞减少和转氨酶升高。

2001 年 5 月 30 日欧洲药物评审组织 ( the european agency for the evaluation of medicinal products，EMEA )和 2004 年美国食品药品管理局 ( food and drug administration，FDA ) 分别批准曲贝替定作为治疗 STS 的孤儿药。2007 年 9 月 17 日，曲贝替定正式被 EMEA 批准用于治疗蒽环类药物和 IFO 治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期 STS 者，其中主要用于 LPS 和 LMS，尤其是黏液样 /圆细胞型 LPS[21]。此外，目前欧洲 STS 专家也推荐曲贝替定作为晚期 SS AI 方案化疗失败后的二线用药。

5. 依沙替康 ( Exatecan mesilate )：Reichardt 等[22]研究报道，依沙替康 0.5 mg / m2，第 1 天和第 5 天给药，每次给药＞30 min，每 21 天为 1 个周期，治疗一、二线化疗失败的 STS 者 39 例 ( 其中 16 例 LMS )，结果显示一、二线化疗失败者的 RR 分别为 60% 和 53%、3 个月 PFSR 分别为 56% 和 26%，提示该药作为二、三线药物治疗进展期STS，尤其是 LMS 疗效满意。

6. 苯达莫司汀 ( Bendamustine )：苯达莫司汀是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，兼具烷化剂和嘌呤类似物 ( 抗代谢药 ) 的双重作用机制，能通过不同途径导致细胞死亡，而且对静止期和分裂期细胞均有效。苯达莫司汀 100 mg / m2静脉持续输注 2 天，4 周为 1 个周期治疗蒽环类药物和 IFO 化疗失败的晚期 STS 者，结果 PR 3%、SD 31%，其中 40% 的 SD 患者为 LMS，3 个月、6 个月无疾病进展生存率 ( progression-free survival rate，PFSR ) 分别为 35.3%、23.5%。由此可见，该药对难治性 STS 尤其是 LMS 有一定疗效，有利于控制疾病的进展[23]。

7. 艾日布林 ( Eribulin )：艾日布林是软海绵素 B 经结构优化后得到的一个大环酮类似物，一种新型微管动力抑制剂，可抑制微管蛋白的聚合。欧洲癌症研究与治疗组织( european organization for research and treatment of cancer，EORTC ) 报道了一项艾日布林治疗中高级别、既往曾接受2 种单药或一种联合方案化疗失败的进展期 STS 的非随机II 期临床研究，艾日布林 1.4 mg / m2，于第 1 天和第 8 天给药，每 3 周为 1 个周期，直至患者无法耐受或疾病进展，其中治疗 LMS 39 例、LPS 38 例、SS 19 例和其它肉瘤 32 例，治疗后 12 周 PFSR 分别为 32%、45%、21%、19%，m PFS 分别为 3 个月、3 个月、3 个月、2 个月，m OS 分别为 20 个月、10 个月、11 个月、6 个月，1 年总生存率 ( overall survival rate，OSR ) 分别为 70%、48%、36%、30%，发生率超过 1 例的 3～4 度药物相关性不良事件分别是白细胞减少症 ( 33% )、粒细胞减少症 ( 50% )、贫血 ( 9% )、疲劳 ( 4% )、发热性粒细胞减少症 ( 3% )、谷丙转氨酶升高 ( 3% )、非粒细胞减少性感染 ( 3% )，提示该药治疗 STS 耐受性良好而且对其各种亚型也均有效，值得深入研究[24]。

二、分子靶向治疗

肿瘤分子靶向治疗问世已超过 10 年，靶向药物既可单药也可与化疗联合使用，除个别药物外，近期疗效一般不及化疗，但临床获益率高，耐受性好，不良反应比传统化疗轻。2006 年世界卫生组织 ( WHO ) 提出肿瘤是一种慢性病的观点，分子靶向治疗顺应了这一时代大趋势，把肿瘤转变成一种可以有效控制的慢性疾病，以延长总生存期，降低病死率，改善生活质量为主要目的，很大程度地改变了传统的肿瘤治疗模式。目前，已有不少新型的分子靶向药物在部分病理类型的 STS 治疗中崭露头角，显示出与化疗不同的治疗潜力。

1. 帕唑帕尼 ( Pazopanib，GW 786，034；Votrient®，GlaxoSmithKline，GSK )：帕唑帕尼是一种新型抗血管生成剂，以血管内皮生长因子受体 [ vascular endothelial growth factor，VEGFR ( VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 ) ]、血小板源性生长因子受体 ( platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR )、干细胞生长因子 ( stem cell growth factor receptor，c-Kit ) 为作用靶点，目前已被美国 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌。Sleijfer 等[25]报道除 LPS 外，帕唑帕尼对其它 STS 均有效，分别有 44% 的 LMS、49%的 SS、39% 的其它肉瘤患者 m PFS 达到 12 周，而 LPS 患者仅有 26% 达到 12 周，主要的 3～4 级不良反应是高血压 ( 7.7% )、疲劳 ( 7.7% )、高胆红素血症 ( 6.3% )。2012年 3 月 20 日，美国 FDA 批准帕唑帕尼可治疗除 LPS 和胃肠道间质瘤 ( gastroin1testinal stromal tumors，GIST ) 以外的晚期 STS。但究竟哪些病理类型的 STS 更能从帕唑帕尼中获益？2014 年 Yoo 等[26]采用帕唑帕尼治疗不同病理类型转移性 STS 者，发现帕唑帕尼治疗 AS 和 LMS 的疗效远优于 LPS 和儿童肉瘤。

2. 舒尼替尼 ( Sunitinib )：舒尼替尼一种针对 VEGFR( VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 )、PDGFR ( PDGFR-α、PDGFR-β ) 、c-Kit、FMS 样的酪氨酸激酶 3 ( fmslike tyrosine kinase，Flt-3 )、转化中发生重排的原癌基因( rearranged during transfection，RET ) 等多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006 年 1 月，美国 FDA 批准舒尼替尼上市，是晚期肾细胞癌的一线治疗药物和伊马替尼一线治疗胃肠道间质瘤 ( gastrointestinal stromal tumor，GIST )失败后的标准二线用药。Mahmood 等[27]将舒尼替尼治疗 LMS、LPS 和 MFH 48 共例，患者既往最多接受过 3 线化疗，其中 35% 的病例接受过 ≥2 线化疗，结果 m PFS分别为 3.9、4.2 和 2.5 个月，m OS 分别为 18.6、10.1 和13.6 个月，三种病理类型初次治疗和复治患者 3 个月的PFSR 分别为 75% 和 69.2%、60% 和 62.5%、25% 和44.4%，提示舒尼替尼至少对 LMS 和 LPS 有效。

3. 索拉非尼 ( Sorafenib )：索拉非尼是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，能抑制丝氨酸 / 苏氨酸激酶 ( rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf-1 ) 及 VEGFR ( VEGFR-2、VEGFR-3 )、PDGFR ( PDGFR-β )、c-Kit、Flt-3 等多种受体的酪氨酸激酶。它一方面通过抑制 Raf / MEK / ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面，通过抑制VEGFR、PDGFR 阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。目前索拉非尼主要用于治疗原发性肝癌、晚期肾癌、甲状腺癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤，对 AS、LPS、LMS 疗效相对较好。Bertuzzi 等[28]报道用索拉非尼单药治疗 61 例蒽环类药物治疗失败的 STS 患者，其中 LMS 和 LPS 占 50%，结果 6 个月 PFSR 和 OSR 分别为 32% 和 67%，PR ( 持续时间 ≥1 个月 ) 15%，最常见的不良反应是疲劳、体重减轻、腹泻、手足综合征、脱发。D’Adamo 等[29]报道用索拉非尼+氮烯咪胺治疗 LMS 17 例、SS 10 例、恶性周围神经鞘膜瘤 ( malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST ) 4 例，结果 RR 10%、CBR 29%( LMS：6 例，SS：3 例 )，疾病进展时间 ( time to progress，TTP ) 11 周，OS 13.2 个月，3 个月 PFR 35%，6 个月 PFR 26%。

总之，AI 目前仍是晚期 LMS 公认的标准一线内科治疗方案。LMS 二线单药化疗可以选用 GEM、DTIC 和TMZ；联合化疗可以选用 GEM+TXT、GEM+DTIC等方案；对于二线化疗失败、化疗禁忌或拒绝化疗者，可以尝试使用帕唑帕尼、舒尼替尼和索拉非尼等分子靶向药物。尽管目前 LMS 的二线内科治疗中的化疗和分子靶向治疗都有了很大的进步，但 LMS 是一种可以发生在任何部位的高度侵袭性肉瘤，特别是晚期 LMS 仍然是治疗极为困难的 STS 之一，几乎不可治愈。因此，对晚期 LMS 的二线内科治疗，还须要不断探索，寻找更较安全、有效、毒副作用小的新型药物。

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