我国骨肉瘤治疗的现状与问题及发展方向

郭征

在我国，骨肉瘤的发病率约为 3 / 100 万[1]，占恶性肿瘤的 0.2%。目前的治疗手段虽然已经大大提高了骨肉瘤的 5 年生存率，但仍达到不满意的治疗效果。几十年来，骨肉瘤的发病原因、生物学行为、辅助治疗方式和评价手段等诸多焦点问题仍未得到很好地解决，成为骨肉瘤治疗的瓶颈。笔者试图对我国骨肉瘤领域的治疗现状和存在问题进行评述分析，以客观看待取得的成绩与存在的不足，并对未来骨肉瘤治疗的选择提出建议，供读者参考。

一、骨肉瘤的特性

骨肉瘤的发病原因和发病机制至今尚未被完全阐明，细胞遗传学的相关研究表明，骨肉瘤细胞的染色体多发生突变[2]，但是其突变模式以及部位多不固定。骨肉瘤主要发生于长骨干骺端[3]，仅少部分发生于中轴骨和骨盆[4]，其预后较四肢骨肉瘤差[5]。骨肉瘤不仅容易复发而且早期转移率高。在初诊的骨肉瘤患者中，约有 10%～20% 的患者已经出现远处转移，且 90% 为肺转移，骨肉瘤一旦发生转移和复发，往往预示着预后不良[6]，其 5 年整体生存率为 20%～30%。

骨肉瘤的特性决定了其目前的治疗效果。针对骨肉瘤预后不佳的问题，有研究者开始关注其基因分子水平的变化，试图通过基因测序、化疗药物筛选等个体化诊疗手段来提高高危骨肉瘤患者治疗效果，但上述研究在国内尚属起步阶段，目前还没有充分的证据说明患者是获益的。因此，有必要在骨肉瘤病因和发病机制上做进一步深入的研究，只有“找到病因、对症施治”，有可能在骨肉瘤治疗中取得更好的疗效。

二、骨肉瘤的治疗现状

目前国内外公认的骨肉瘤治疗模式为：“术前新辅助化疗 + 肿瘤手术切除 + 术后辅助化疗”[7]。放疗不作为骨肉瘤的常规治疗方法，仅为一种减轻疼痛的无奈选择[8]。除此之外，介入治疗、冷热消融治疗[9]等也已成为骨肉瘤的辅助治疗手段。另外，还有一些治疗方法正处于研究阶段，比如基因治疗[10-11]、免疫治疗[12]、干细胞治疗和光动力治疗[13]等。然而，在国内上述辅助治疗方法多以单中心临床实验为主，主要针对的是常规治疗效果不理想、已有复发或转移以及特殊部位难以手术切除的患者。这种治疗患者的特殊性及辅助方法的多样化严重影响了不同辅助治疗效果的评价。

1. 骨肉瘤的化疗作用及存在的主要问题：目前，我国骨肉瘤患者的 5 年存活率已经从过去的不足 20% 提升到现在的 60% 以上，保肢率也达到了 90% 以上[14]。这一疗效主要归功于新辅助化疗 + 手术 + 辅助化疗的治疗模式的开展。骨肉瘤的化疗从一开始的单药应用逐渐发展到现在的多药联合，但其中一线化疗药物的选择仍然是阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺四种药物。在我国主要的骨肿瘤中心多采用以上四种药物进行配伍，制订化疗方案[15]，并且在疾病的早期即开始应用，取得了较好的治疗效果。

然而，上述结果并不代表所有骨肉瘤患者对以上四种药物均会产生良好反应。有些患者术前化疗时对四种药物表现出不敏感现象，术后不得不换用其它二线治疗药物，如多西紫杉醇、吉西他滨、足叶乙甙等。还有一部分骨肉瘤患者初始治疗效果是满意的，但随着化疗药物的使用或者病情的反复而出现耐药现象，这些情况都给临床治疗带来了一定的困难。为此，有学者考虑采用化疗药物的个体化治疗[16]，利用高通量测序技术探索骨肉瘤患者耐药与基因突变的关系，对不同的患者采用不同的化疗药物进行化疗，但此种方法是否能真正提高化疗药物的敏感性，同时改善骨肉瘤患者的生存率，尚待进一步临床证实。

虽然化疗药物的应用明显改善了骨肉瘤的治疗效果，但目前仍然难以达到预期的治疗结果。近 30 年来，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明显提升。目前，我国主要的骨肿瘤中心虽然在一线化疗药物的选择上趋于一致，但其用法用量以及所使用的疗程都存在较大的差异[15]，没有形成统一的标准，这种单中心的经验化临床治疗干扰了化疗效果的整体评价，由此急需进行观念、理念、方案和标准的统一，积极推进规范化化疗。

2. 骨肉瘤外科治疗中切除与重建方式的选择：骨肉瘤的外科治疗是在影像、化疗、放疗等多学科共同发展的基础上所实现的。目前的手术目的是在最大限度切除肿瘤的基础上保留骨肉瘤患者的肢体功能，同时提高生存率[17]。在化疗等辅助治疗手段的帮助下，我国骨肉瘤患者的保肢率已经达到 90% 以上[14]，而且保肢患者的生存率与截肢患者的生存率已无明显差异[18]。然而，对于骨肉瘤患者来说，保肢过程中外科手术的安全边缘却是极为重要的，它与患者术后的局部复发率密切相关。根据 MRI 影像资料中肿瘤与局部主要组织器官的关系，外科切除主要包括病灶内切除、边缘切除、广泛切除以及根治性切除四种类型。目前，大多学者认为只有广泛切除和根治性切除才能达到骨肉瘤外科手术所要求的边缘 。

骨肉瘤切除后造成的骨关节缺损重建主要包括生物重建、机械重建和机械 - 生物复合重建 ( APC ) 三种类型。目前，我国尚无标准的骨肉瘤切除后骨缺损的重建方式，不同的医生可能会根据自己对重建方式的理解和自身的技术限制加以选择。每一种重建方式各有其优点和缺点，较为常用的重建技术包括以下几种：( 1 ) 自体骨移植[19]：自体骨主要为带血管或者肌瓣的腓骨，通过显微外科技术缝合血管以保证移植骨组织的血运，促进局部骨组织愈合，使患者得以尽早下地活动而避免感染、骨不连等并发症。该方法临床应用效果满意，骨愈合率高，患肢功能较好。但自体腓骨重建范围和强度有限，在长节段骨肉瘤切除时难以填补缺损，同时存在骨折和取骨部位术后并发症风险。( 2 ) 同种异体骨移植[20]：从骨库中选择与患者所切除的骨段相匹配的异体骨，移植于病变部位，发挥支撑和生物稳定作用，为正常骨组织爬行替代提供支架。但同种异体骨来源有限，且存在交叉感染的可能，爬行替代缓慢，术后感染和骨不连发生率较高。为减少上述并发症的发生，有学者采用异体骨 - 带血管自体腓骨复合移植技术，效果更为理想。( 3 ) 瘤段灭活再植术：瘤段灭活包括液氮冷冻法、酒精浸泡法、微波灭活法和蒸煮法等。可分为离体灭活和在体灭活两种。瘤段灭活后原位回植，能最大限度与局部骨组织相匹配，节省植骨材料，手术简便，患肢功能外观良好。但瘤段灭活后骨的力学强度降低，脆性增加，术后易发断裂。同时由于目前国内瘤段灭活方法和标准不统一，仍然存在灭活不彻底导致肿瘤细胞残存问题，须引起重视。( 4 ) 肿瘤假体置换术[21]：该方法主要用于侵犯关节的骨肉瘤切除后的重建，使用金属假体进行全关节或半关节置换，以重建关节功能。该技术可以保证术后早期承重活动，关节功能满意，术后患者生活质量较好。随着假体材料、制备工艺、结构设计和手术技巧的提高，目前已成为主要重建方式。然而，巨型肿瘤金属假体的远期疗效仍然受到争议，其术后感染、假体松动和断裂等发生率仍较高。因此，为获得更长的假体在位率，有必要认真评价患者的年龄、假体类型、局部条件、全身状况和手术技术等关键环节。( 5 ) 异体骨人工关节复合重建技术 ( APC )：该方法主要用于累及股骨近端或肱骨近端骨肉瘤患者，将大段异体骨与人工关节假体复合，获得生物和机械稳定及关节功能，同时有利于软组织重建，术后功能满意。但比单纯肿瘤假体置换操作复杂，手术技术要求高，存在异体骨和人工关节假体各自的弊端，临床上医生应根据条件有效选择。( 6 ) 旋转成形术[22]：此方法主要用于儿童股骨远端及胫骨近端骨肉瘤，使用踝关节代替膝关节，将膝上截肢变为膝下截肢，术后愈合快、肢体功能良好，对儿童保肢治疗具有一定意义，但此术式主要在国外流行，国人因无法接受其外观而很少使用。( 7 ) 导航辅助肿瘤精确切除与个体化重建技术[23-24]：计算机辅助导航系统以其良好的精确性和可操作性在骨肿瘤外科治疗中备受关注。该技术可以获得骨肉瘤切除与重建的精细操作，有利于避免肿瘤切除的盲目性和重建的随意性，减少肿瘤复发，提高功能效果[25-26]。但医生在追求精细化手术的同时，不能忽视肿瘤的切除原则，一定要确保安全的手术切缘，这就需要在良好的影像指导下合理设计截骨平面。目前对于侵犯到软组织的瘤体还无法进行精细化切除，有待研发新的导航系统来实现。

骨肉瘤切除与重建方式多种多样，但哪种手术方式最适合，在我国缺少前瞻性多中心随机对照的临床研究的循证医学证据，医生往往是根据自己的喜好、临床经验和手术水平来选择，并非根据患者的具体病情。目前，仍然存在为追求保肢率而进行保肢手术的现象，这种现象一方面来自医生的功利心理，另一方面来自患者的诉求，这导致了无保肢条件 ( 如重要神经血管受累或肿瘤巨大化疗无效 )，却盲目保肢的结果，由此造成局部复发和远隔转移明显增加，严重影响了治疗效果。上述问题的出现，归根结底是医生对骨肉瘤的认识不够充分，治疗手段不够规范所造成的。

3. 骨肉瘤术后复发和肺转移的处理：骨肉瘤患者在接受正规治疗后，仍然有约 50% 的患者会出现局部复发或者是肺部转移。对于这些复发和转移性患者，采取多种治疗手段联合同步进行往往能取得一定的治疗效果，特别是原位复发者效果尤为明显。对于肺转移患者，如若在保证肺功能的前提下手术能完全去除转移病灶，多数专家主张在配合全身化疗等辅助治疗的情况下积极开胸切除[27]。此法可以有效延长肺转移骨肉瘤患者的生存时间。

在我国，复发性和转移性骨肉瘤患者的治疗效果已经较以往有所改善，但各个机构所报道的数据存在差异，与国外发达国家比较仍存在差距。原因在于我国正规的骨肿瘤机构较少，且多为单中心研究，患者来源比较单一、局限，而且多学科的综合治疗方案不够规范、完善。因此，今后应该在此着力，加强多中心的协作研究，扩大各个学科之间的联系与合作，最终改善复发性和转移性患者的生存率。

4. 骨肉瘤的放射治疗问题：由于骨肉瘤对放射线的不敏感性，导致放射治疗一直未被用作治疗骨肉瘤的主要方法。但是，临床上对于骨肉瘤的放射治疗研究从未停止。骨肉瘤的放射治疗虽然作用有限，但其对无法手术、病灶切除不彻底以及转移性患者有着重要的意义[8]。将化疗药物与放射治疗联合应用不仅能够控制病情的进一步发展，而且可以缓解患者的局部症状[28]，从而保证患肢较好的功能。

放射治疗的射线形式多种多样[29-30]，但是每一种射线对于放射治疗的效果仍然在探索中。在我国，对于放射线的使用存在多种问题，例如放射治疗的适应证不确切，方式不统一，治疗效果不理想，缺乏标准化的统一评估方式等。

5. 骨肉瘤的介入治疗问题：介入治疗在骨肉瘤的治疗过程中发挥着重要的作用，主要包括动脉插管化疗和选择性动脉栓塞[31]。此种方法主要应用于肿瘤体积过于庞大且血运丰富，无法手术切除的患者。经肿瘤营养动脉注射药物，局部药物浓度高，并以药物分子原形作用于肿瘤组织，减少了全身的毒副作用；栓塞可以对肿瘤进行“饥饿疗法”，也可减少术中出血，对于术中无法使用止血带的患者非常有帮助。

然而，介入治疗作为重要的辅助治疗手段，其在应用过程中也存在极大的局限性。在我国，临床医生往往凭借个人经验来判断是否选择此方法来进行治疗。甚至个别医生因认识不足，忽视介入治疗的选择，导致病情延误或增加手术的风险。

6. 冷热消融治疗：冷热消融方法在骨肉瘤治疗中占有重要地位，主要利用高、低温对肿瘤进行灭活。其可对难以切除的肿瘤组织进行有效的灭活[32]；HIFU ( 高强度聚焦超声 ) 无需手术切开即可对肿瘤组织进行杀灭[33]；氩氦刀[9]在对肿瘤有效杀伤的同时，能够避免对重要神经血管的损伤。

然而，我国消融技术的应用并不规范，应用适应证的选择不够确切，消融范围无法确定，以致消融疗效在不同机构中千差万别。因此，今后应在骨肉瘤消融研究基础上，进一步制定统一的治疗标准，出台消融技术在骨肉瘤应用中的相关规定。

三、骨肉瘤治疗未来可能的方法

1. 光动力疗法 ( photodynamic therapy，PDT )：随着激光医学的发展，光动力疗法已经成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。它是完全不同于手术、化疗、放疗和免疫疗法之后的又一种崭新疗法。近年来，光动力疗法作为一种全新的辅助性或者姑息性疗法已经被广泛用于实体瘤的治疗[34]，并且取得了较好的治疗效果。但是对于光敏剂的选择，国际上尚无明确的规定，尚处于探索阶段。在我国，光动力疗法尚未应用到临床上，还处于基础研究阶段[35]。

2. 基因治疗：目前认为骨肉瘤发生的根本原因是由于正常细胞内相关基因发生突变，那么，要想从根本上治疗骨肉瘤就必须从病变基因着手。在我国，许多学者对基因治疗进行研究，其中包括反义基因治疗、抑癌基因治疗[36]、免疫基因治疗[37]、自杀基因治疗、抗血管生成基因治疗[38]、联合基因治疗和端粒酶靶向治疗[39]等。

基因治疗作为崭新的治疗方法，为骨肉瘤患者带来希望，有望从根本上攻克骨肉瘤，但是其目前仅处于基础研究阶段，要想应用于临床还有诸多问题须要解决。对于能够治疗骨肉瘤的目的基因的开发，目的基因正确高效的转染，基因联合治疗的实现等问题还有待进一步深入研究。

3. 免疫治疗：免疫治疗是 20 世纪 60 年代出现的一种新的治疗方法。现在它已成为恶性肿瘤或难治性肿瘤的重要辅助治疗手段。大量体内实验表明免疫疗法能够明显提升宿主抗肿瘤免疫应答，进而杀伤肿瘤细胞[40-41]。

骨肉瘤的免疫治疗包括过继免疫治疗和主动免疫治疗。虽然过继免疫治疗对于肿瘤患者也有一定疗效，但是目前国际上更注重于主动免疫的研究，肿瘤疫苗就是其中的一种。但是，针对骨肉瘤的肿瘤疫苗尚未研发成功，仍需科研人员在此方面投入更多的努力。

4. 干细胞治疗：我国对于骨肉瘤干细胞治疗的研究主要集中于两个方面：( 1 ) 大剂量化疗联合自体外周血干细胞回输：此方法仅适用于无全身转移的骨肉瘤患者，对患者自身条件要求高，并且此法仅作为化疗时的辅助治疗手段，不能从根本上杜绝骨肉瘤的发生发展。加之临床治疗远期效果尚不确切，从而影响到该方法的进一步应用和发展。( 2 ) 骨肉瘤肿瘤干细胞治疗：该方法是从肿瘤病因学上进行的。在治疗过程中，只要消除骨肉瘤中的肿瘤干细胞，整个肿瘤组织也会随之消除。但是这些理论仍然处于研究阶段，尚没有明确的定论，须要进一步的研究探讨。另外，由于目前对于骨肉瘤肿瘤干细胞的特异性分子标志物认识不够充分，导致无法生产特效的药物进行治疗。

四、总结与展望

近年来，我国骨肉瘤的整体治疗水平已有了明显提升，多项治疗技术已达到国际先进水平，我国学者也已成为世界保肢学会主席，由此奠定了我国在骨肉瘤治疗领域的学术地位。但是，与国际一流的骨肿瘤中心相比，仍然存在明显不足，在病因研究、系统诊疗、规范治疗和多学科合作诊治等方面还存在差距，急须探寻适合我国的骨肉瘤诊断与治疗的新途径，以点带面推进骨肉瘤治疗临床路径在全国医疗机构的开展，使其更加规范化、合理化和制度化，制订适合我国国情和患者特点的临床诊疗指南。

此外，应积极开展创新技术和方法的临床转化研究，但不能生搬硬套国外的经验和其它病种治疗经验，要针对骨肉瘤的特点认真组织讨论研究方案，确定新技术准入标准，力争开展多中心随机对照研究，在确保安全的前提下，提高治疗的有效性，同时不可随意增加患者的治疗成本。

随着骨肉瘤诊疗技术的提高，借助基因组学等方法对骨肉瘤发病机制的深入研究，今后我国在骨肉瘤治疗上必将呈现精细化和个体化治疗的特点。化疗、手术、基因和免疫治疗等的精细化选择，必将使骨肉瘤患者获益。道路曲折，前途光明，相信在广大科研人员的共同努力下，骨肉瘤的治疗必将取得更好的效果。

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