5羟色胺系统参与帕金森病异动症的研究进展

周星佑　杨卉　蒋敏　海*

5羟色胺系统参与帕金森病异动症的研究进展

周星佑杨卉蒋敏海*

帕金森病（PD）是一种以脑黑质多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺（DA）递质明显减少为特征的慢性神经退行性疾病。我国患者人数已＞200万，并且随着老龄化社会的到来，其发病率和患病率均逐年增加［1］。经典的复方多巴替代治疗是目前PD最有效的药物，但是长期服用可诱发异动症，异动症一旦发生，治疗困难，给患者、家庭及社会带来沉重负担［2］。越来越多的研究显示5羟色胺（5-HT）系统对异动症的诱发和维持起关键作用，现就此综述如下。

1　5-HT系统

脑内5-HT主要由脑干中缝核的一小群神经元合成，5-HT能神经元的支配区域虽广泛，但优先支配基底节区，大部分轴突末梢终止于纹状体。在纹状体中，5-HT能神经元轴突与DA能神经元一样密集，形成了复杂的5羟色胺-多巴胺相互作用。5-HT通过作用于7个受体家族、共计14个受体亚型，参与行为和其它生理活动的调节［3］。其中与异动症关系密切的是5-HT1A 、5-HT1B受体。5-HT通过5-HT1A、1B受体调节纹状体内5-HT能纤维末梢5-HT的释放，从而对自身活动起到负反馈作用。激活表达于5-HT能神经元突触末梢的5-HT1A、1B受体，可以减少5-HT的释放并调节L-DOPA代谢成DA。

2　帕金森病异动症

异动症似乎是长期应用左旋多巴（L-DOPA）不可避免的不良反应，初始服用后五年发生率为40%，十年发生率＞90%［2］，严重限制了L-DOPA疗效的发挥。异动症是四肢、躯干、面部的不自主、无目的、不规则和重复性的运动，表现为舞蹈样动作、震颤、肌张力障碍、肌阵挛等多种运动障碍［4］。L-DOPA日服剂量和治疗持续时间是公认的危险因素［5］。目前主要的治疗手段仅为减少L-DOPA用量、改用DA受体激动剂或外科手术。减少DA药物用量则不足以控制PD运动症状，致生活质量下降［6］；外科手术，如脑深部刺激（DBS）或消融术主要用于药物治疗效果不佳的患者［7］，远期效果不佳和昂贵的费用限制了其使用。所以异动症一旦发病，治疗困难，具有较强的致残性，严重影响了患者的日常生活，给患者、家庭及社会带来沉重的负担。如何有效的预防和治疗异动症是亟待解决的难题。

3　异动症中5-HT能神经元的作用

PD早期只使用DA受体激动剂而不用L-DOPA治疗可推迟异动症的发生［8］，然而DA受体激动剂和L-DOPA均起效于同一信号通路。说明L-DOPA刺激突触后受体的方式可能对诱发异动症至关重要。L-DOPA的半衰期短于DA受体激动剂，约90min，服用L-DOPA后纹状体细胞外DA水平波动较剧，急剧的DA水平波动形成对突触后DA受体的非生理性刺激，产生异动症［9］。多项试验亦证实提供稳定血药浓度的剂型，如卡左双多巴肠凝胶药物（LCIG）、L-DOPA经皮微泵等相比口服给药，可明显减少异动症的发生［10］。

在PD患者中，剩余的DA能神经元通过芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）作用将L-DOPA转换为DA，DA在多巴胺转运体（DAT）和多巴胺D2受体的调节下由轴突末梢释放。De la Fuente-Fernández R等［11］发现服用相同剂量的L-DOPA使病程较长的PD患者纹状体DA水平波动更剧。在DA能神经元进行性下降的同时，L-DOPA仍能转化为DA，造成突触间DA水平剧烈波动而加重异动症，这提示可能有其他神经元代替DA能神经元起作用。

目前一致认为5-HT神经元具有这样的作用。其含有可将L-DOPA转换为DA的AADC，并表达囊泡单胺转运蛋白（VMAT2），可以如DA能神经元一样独立地进行单胺囊泡的储存和DA释放。Lindgren HS等［12］证实，当DA神经元损害时，约80%的L-DOPA在5-HT能神经元中转化为DA。除纹状体外，黑质、海马和前额叶皮质亦可观察到5-HT能神经元转运并释放DA。但是，5-HT能神经元缺乏对突触间DA水平的反馈调节机制，造成DA不受控制地释放，突触间DA水平过度波动，从而诱发异动症［12］。且随着DA能神经元进行性缺失，5-HT神经元内储存的5-HT逐渐由DA取代，导致轴突末梢5-HT的释放减少及与自身受体结合减少，反馈加强5-HT能神经元的活动，促进更多DA释放。这可能是由于DA通过VMAT2能比5-HT更快地运输和灌装囊泡，竞争性抑制5-HT的生成和释放。

总之，5-HT能神经元在代替DA能神经元起生成DA作用的同时，会由于缺乏反馈调节机制而产生异动症，从5-HT神经末梢释放的DA被认为是“错误的神经递质”。

4　5-HT系统参与PD异动症的动物试验研究

研究异动症病理生理机制的动物模型主要为啮齿和灵长类动物，MPTP处理过的灵长类模型与PD晚期患者相似度较高，被认为是PD模型的金标准。Nahimi A等［13］发现5-HT1A受体激动剂（8-OHDPAT）显著减少大鼠的细胞外DA释放，明显改善异动症，提示5-HT神经元来源的DA与异动症密切相关。8-OHDPAT可能通过磷酸化的细胞外信号调节激酶通路（pERK通路）起效。ERK是联系细胞膜受体与细胞内重要调节靶目标的酶类，可调节神经递质-受体介导的诸多反应，ERK通路的激活与PD运动并发症的发生有关，具体分子水平调控机制尚需更深入研究。但8-OHDPAT加重PD运动障碍，在最大剂量时，几乎完全阻断L-DOPA的抗帕金森效应，这进一步说明PD晚期DA主要来自5-HT神经元。对于5-HT1B受体激动剂的研究较5-HT1A少，一部分5-HT1B受体激动剂（如CGS-12066 A）未显示任何抗异动症效果［14］，另一部分（如CP-94253）则能减少70%～75%，Jackson等［15］发现给MPTP绒猴服用5-HT1B/D受体激动剂SKF-99101-H后，同时抑制了异动症和L-DOPA抗帕金森效应。给MPTP处理过的恒河猴联合服用5-HT1A 和5-HT1B受体激动剂，异动症发生率减少了80%，帕金森评分相比未服用组未明显增加，加大剂量可使异动症发生率减少95%，但L-DOPA效力减少了28%［16］，lderberg H等［17］认为联合5型代谢型谷氨酸受体抑制剂和5-HT1A /1B受体激动剂治疗效果更佳。提示5-HT1A /1B受体激动剂可能比单独的5-HT1A 或1B受体激动剂效果更理想。

观察6-OHDA损毁大鼠移植5-HT神经元、DA神经元进一步发现了5-HT神经元的关键作用。富含5-HT神经元的胎鼠腹侧中脑（FVM）组织移植加重异动症的严重程度和持续时间，不改善运动功能。而移植DA神经元可使异动症减轻约60%，同时显著提高运动功能。接受5-HT、DA神经元混合移植的，随着时间推移，异动症会逐渐改善。Garcia等［18］移植了不同比例的DA、5-HT神经元：2：1、1：2、1：3、1：10，发现任何比例均能显著改善L-DOPA诱发的异动症，提示少量的DA神经元即可抑制5-HT神经元在异动症中的不利影响，只有在缺乏DA神经元时，5-HT神经元才促使L-DOPA治疗带来的不良反应产生。

5　5-HT系统参与PD异动症的临床试验研究

啮齿动物、灵长动物和人类的5-HT神经元和受体分布有明显差异，动物试验显示5-HT自身受体激动剂能有效治疗异动症，5-HT系统与异动症的发生密切相关。

Politis等［19］通过观察2例接受胎儿中脑组织移植的患者发现，移植富含DA神经元的中脑组织后PD症状得以明显改善，但异动症出现了。成像显示5-HT神经元在移植的纹状体中呈过度支配，2例患者苍白球5-HT、DA神经支配比分别为230%、146%，提示5-HT过度支配可能是异动症发生的关键。给予重复低剂量口服5-HT1A受体激动剂（丁螺环酮）后，移植所致的异动症明显改善，且未恶化PD症状或诱发不良反应。最近，Smith R等［20］使用PET成像技术检测PD患者口服L-DOPA后苍白球突触内DA水平的变化，发现异动症患者突触内DA水平明显增高，进一步说明异动症与苍白球内5-HT系统的高功能状态有关。

Rylander D等［21］对比异动症和非异动症PD患者的脑组织后证实了上述发现，首次提出L-DOPA治疗可诱导5-HT轴突末端出芽，增强突触间联系，形成5-HT系统过度支配，促进去DA神经支配的纹状体中5-HT神经元来源的DA释放。然而，Cheshire P等［22］则持反对意见。他们对44例PD患者和17例健康对照组的脑组织进行研究，认为异动症和非异动症患者5-HT系统无差别，异动症严重程度亦不与5-HT系统改变相关。依赖于回顾评估不完整的临床资料、异动症临床表现的不确定性致分组欠准确、缺乏异动症临床诊断的病理证据等可能影响类似的临床研究结果。

目前有2项比较重要的抗异动症临床药物试验。沙立佐坦是5-HT1A受体激动剂、D2受体拮抗剂，临床前期取得了令人鼓舞的成果，然2006年终因Ⅲ期试验无效被停止，分析失败原因可能是：剂量（2mg/d）过低；其具有的D2受体拮抗剂作用加重PD症状；前述的啮齿类动物试验已显示单独作用于5-HT1A受体激动剂效果不佳［23］。另一项是在瑞典进行的依托拉嗪剂量探寻实验［24］，依托拉嗪是一种选择性的5-HT1A/1B部分激动剂，多个PD模型获得的临床前数据表明，较低剂量的依托拉嗪即可有效减轻L-DOPA诱导的运动障碍。临床采取随机双盲安慰剂对照的方式，22例患者分成单一的依托拉嗪组和安慰剂组，每个患者每次（共5次治疗）使用大剂量的L-DOPA，治疗3h后评价帕金森和运动障碍症状，运用临床运动障碍评定量表（CDRS）和帕金森统一评定量表（UPDRS）对首要疗效评价，结果显示低剂量依托拉嗪即能显著地减轻5mg（p=0.0007）和7.5mg（P=0.0467）L-DOPA诱导的运动障碍，同时不影响L-DOPA的功效。

6　总结和展望

综上所述，随着PD病程进展，DA神经元逐渐缺失，口服L-DOPA制剂后，由其转化的DA在缺乏反馈机制的情况下从5-HT神经末梢无调制地释放，形成对DA受体的脉冲式刺激，从而产生异动症。5-HT1A/1B部分激动剂依托拉嗪取得了较好的抗异动症效果，探索新的治疗方法如重建纹状体突触前膜对DA的缓冲调节能力未来极有意义。

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杭州市科技局基金（20091233Q06）； 杭州市卫生科技计划A类项目（2012A012）

310006 浙江中医药大学附属杭州第一医院