抑郁症的脑神经结构及功能改变*

王 佳 张 磊 袁靖姣 李连玲 刘晓丽韩 明 张仕壮 胡振波 梁淑娟 井西学△

①中国.潍坊医学院心理学系(山东潍坊) 261053 ②潍坊医学院医学影像学系 ③潍坊医学院附属医院 ④潍坊医学院基础学院 E-mail:a1028563576@163.com △通讯作者 E-mail:575556145@qq.com

抑郁症是一类情感障碍或心境障碍的疾病。其发病机制与生物因素密切相关，临床以“抑郁心境”自我体验为主要症状，是一种常见的重型精神病，通常女性患者多于男性［1］。自19世纪伊始，人们就已经认识到大脑在抑郁症中发挥的重要作用，如今随着科技的发展，我们对于抑郁症的研究更是由之前的临床观察转战于计算机脑断层摄影(脑CT)和脑磁共振成像(MRI)等领域，来直接检验特定区域脑组织，研究结果也普遍认为，抑郁症的各种症状的出现与某些功能脑区的损害有关。

之所以会专注于抑郁症脑结构和功能的变化，是因为临床上发现基底节脑器质性病变的患者往往发生抑郁症。帕金森病患者约有50%患抑郁症，尾状核卒中患者约有90%患抑郁症，尾状核侧缘萎缩的亨廷顿舞蹈症患者约有40%患抑郁症。他们抑郁症的发病率明显高于其他部位同等程度损伤的病人。此外，国外专家第一次做的情感障碍MRI 与CT 的研究发现，双向情感障碍患者第三脑室体积增大且大脑白质密度显著增加［2］。这似乎表明抑郁症起因与脑神经结构及其功能的异常存在一定关联［3-4］。就目前研究结果显示，抑郁症患者脑神经结构和功能的这种改变主要集中在前额叶紧密相连的皮质、扣带回、杏仁核、海马、基底节和丘脑边缘系统。

1 脑神经各个结构及功能状况

1.1 额叶皮质

在抑郁症脑神经结构和功能的改变研究中，更多关注的是前额叶功能异常。曾有人对抑郁症、紧张性木僵、顽固性疼痛等患者进行过前额叶切断术，术后患者消除了伴随疼痛而来的情绪痛苦和情绪紧张，但却出现明显的情感不稳、爱憎颠倒以及智力障碍。预示着抑郁症的发生与额叶功能性和器质性损害有关。研究发现，单相抑郁症患者存在前额叶皮质体积缩小，前额叶皮质的活动降低，且均以左侧为甚［5］。抑郁症患者的尸检结果也显示，抑郁症病人前额叶皮质存在神经元体积的丢失和神经元胶质细胞密度显著缩小的现象［6-7］。与此同时尹秀茹等［8］的研究指出，在老年抑郁症患者中，不仅前额叶眶回中部白质损伤，且损伤面积与抑郁严重程度呈正比，就连缓解后抑郁症患者的额叶眶回中部体积仍然小于健康对照组。老年抑郁症患者额叶体积为(220±3.1)ml，正常老年人额叶体积为(250±3.1)ml，(P ＜0.01)。之后Coffey 等［9］用NMR 对43 例重度抑郁症患者进行研究发现，这些重度抑郁症者的额叶体积平均要比正常人的小7%左右;而电子扫描结果显示，抑郁症严重程度与左侧额中回葡萄糖代谢比值及血流量呈负相关，显示左额叶功能异常与抑郁症发生有关。

针对抑郁症的脑研究发现，额叶发生部位不同，其相应的功能改变也不同。虽然各种研究报道不尽相同，但比较一致的结论是:①抑郁症病人双侧前额叶活动减低［10-12］，代谢梯度减少，尤以双向抑郁症患者最为严重，但两侧前额叶功能的改变并非对等，一般来说病人的优势侧(通常所认为的左侧)前额叶活动较右侧显著降低［13-14］;②抑郁症病人前额叶腹侧区和眶区活动异常，但有关功能改变的结论没有统一定论。

基于脑神经结构的改变，Miller 和Cohen 通过对人及灵长类动物进行长期研究，提出了前额叶功能的假说［15］:情感认知任务的目的表象，在前额叶皮质形成、维持。当前额叶活动异常，就可能导致其功能发生偏颇，对外界传入的刺激不能进行有目的的、正确的加工，进而失去了刺激其它脑区以实现表象功能的意义。此外，抑郁症病人在完成奖惩任务时，前额叶腹侧区以及眶区功能活动明显出现异常，所以有学者认为，前额叶腹侧区和额叶眶区可能与奖励、惩罚反射有关［16］。

1.2 前扣带回

对抑郁症患者扣带回代谢的研究，各种报告结论不一。有的报告抑郁症患者两侧扣带回代谢率降低;有的报告对失眠剥夺治疗的有效的抑郁症患者，在治疗前扣带回代谢增高，无论如何，这些研究还是揭示了抑郁症患者扣带回具有功能障碍。

Ballmaier 等［17］人用体积分析成像研究对老年抑郁症患者与正常老人进行研究发现，老年抑郁症组患者前扣带回双侧灰质体积明显减少。前扣带回按照功能可分为两个区，其中背侧/尾侧区与认知及高级运动控制有关，在认知过程中，前扣带回背侧和尾部路径与杏仁情感路径在扣带回前部相互整合［18］。如果整合的情感、认知信号与认知相矛盾时，前扣带回就会自主向其他脑区发出信号，请求调整。根据这一过程，在进行抑郁症治疗时，可通过前扣带回向前部脑区发出的请求信号来作为治疗的反应指标。有学者进一步假设:既然重症抑郁症患者存在扣带－前额叶传导异常，那么可根据异常部位分为原发扣带回异常型(前扣带回不能很好整合信息，所以这类病人体会不到情感与认知的冲突，故缺乏适应)和原发前额叶异常型(前额叶不能对前扣带回发来的请求信号进行正确处理，导致此类病人始终经受着情感冲突信号的折磨)。

1.3 杏仁核

杏仁核的主要功能与情绪表现有关。当刺激清醒动物的杏仁核，动物出现迷茫、焦虑、恐惧等的“停顿反应”。当下就杏仁核体积的研究结果尚没有同一定论，有些研究认为杏仁核体积明显缩小［19-21］，有些研究显示，体积增大［22-23］，也有研究表明没有差异［24］。之所以出现这种结果不一的现象，可能与进行研究的抑郁症病人的病变程度和首发时间有关。脑代谢功能检查表明，抑郁症病人的杏仁核局部血流量增加，且糖代谢水平上升，研究还显示杏仁核代谢活动高低与重度抑郁症患者的复发频率呈正相关［25-26］。Ketter 等［15］给患者静脉注射普鲁卡因，发现缓解的抑郁症患者其杏仁核不易被激活。fMRI 研究也显示，双侧抑郁症患者的左侧杏仁核功能明显高于正常对照组［27］。对正常人研究发现，杏仁核在调整皮质感知不愉快刺激的警醒度调节上起着关键作用［28-29］。为此，我们不难理解为什么抑郁症病人情绪过于消极，只因为他们的杏仁核功能活动显著增加，使得他们更加倾向于放大和加工不愉快的刺激，从而扰乱自身认知，加重抑郁。但就杏仁核的功能在抑郁形成过程中是怎样变化的，其功能异常是因是果亦或是中间变量，还有待进一步研究。

1.4 海马

有人进行动物实验，动物在慢性应激状态下，其海马结构体积减少、萎缩，且以左侧为甚，灰质密度降低。并发现抑郁症患者左侧海马体积明显减少。Amico 等［30］研究显示，抑郁症病人双侧海马区灰质减少，而白质增多。其可能原因是:海马通过受体与糖皮质激素联系，当海马萎缩，突触数量下降时，就不能调节HPA 轴和糖皮质激素，这样一来神经可塑性遭到永久性破坏，从而出现脑功能区连接失常，进而出现情感障碍。因而抑郁症病人糖肾上腺皮质激素水平的改变可能与海马活动异常有一定关联。Ebert 用单光子发射计算机扫描(SPECT)研究用睡眠剥夺治疗有效的抑郁症患者，发现治疗前患者海马、旁海马血液灌注量比对照者显著增高，而心境改善后，血液灌注量随之下降［31］。但无论如何，近年的动物实验证实:海马在对恐惧的感受、恐惧情感的存储及固定联想的形成起着关键作用［32］。而海马出现问题将直接导致情感联想调节异常也是情感异常的常见表现，故对抑郁症病人的海马区进行研究有很大现实意义。海马像是个中转站，有大量上传下达的神经纤维束经过，因此海马与各个脑区的关系及其它们的连接通路在抑郁中扮演的角色，也是一个值得我们关注的问题。

1.5 皮质下区域:基底节、小脑、丘脑等

有学者提出，心境障碍易患性的增加可能源于基底核内连接的破坏、或基底核与其它脑区尤其是边缘系统和前额叶皮质之间连接通路的中断。研究报告也指出，单相抑郁症患者基底神经节和尾状核体积减小，尾状核代谢率降低，活动减弱。Sheline等［33］研究发现情感障碍患者小脑蚓部萎缩率较高，这也许与抑郁症患者长期运动性迟滞有关。丘脑体积减少，基于抑郁症患者有快感缺失，动力下降的特点，而下丘脑又有调节愉快反应的功能，故推测抑郁症患者可能存在下丘脑功能异常。另有研究提示，单相抑郁症患者可能存在丘脑葡萄糖代谢降低。然而，无论是丘脑还是小脑，虽然体积减少，但是其在休息时均有功能活动加强的趋势［13］。这与抑郁症病人的食欲、睡眠以及昼夜节律紊乱等密切相关。

2 不足与展望

到底抑郁症是脑结构改变的原因还是结果，目前还不清楚。只是有证据表明，一些躯体性疾病如帕金森病、阿尔茨海默症和中风可能导致与抑郁发作有关的脑结构改变，而且应激可以导致动物模型神经元的损害和结构的改变，这对于人类可能同样适用，所以我们推测抑郁症从本质上可能会导致脑结构的改变，进而影响其活动功能。当然，这只是一个未经证实的假说。目前所认为的脑内环路异常与心境异常有着密切的关系，也只是建立在无躯体疾病的原发性抑郁症病人脑功能研究的基础上，发现抑郁症脑功能异常主要集中在前额叶皮质，它是认知和情绪活动的关键，与其它脑区和脑内环路有着非常广泛的联系［16］。不同类型的抑郁症患者可能脑结构的改变不同，但为什么会出现相同的症状?有哪些脑结构的功能异常必然会导致抑郁，而哪些结构改变又只是伴随性的?这都是我们下一步要深入研究的。

现在对于抑郁症脑结构及其功能改变的研究结果不一，原因不外乎以下几个方面:其一，对于抑郁症脑结构及功能改变的研究方法不一，既有临床的差异，又有方法学的差异。此外主要用于脑研究的影像工具在这其中也扮演了重要角色，因为它的分辨率受时空限制，这对于需要精确定位的脑功能研究来说影响很大;其二，所使用的样本的影响，选择不同的实验对象会直接导致结果的差异，包括实验对象的年龄、何时病发、病程以及严重程度等。大多说关于抑郁症患者脑结构和功能改变的研究应用了早发和晚发的混合性实验对象，但由于目前可供使用的样本例数太少，加之特异条件控制不严，致使研究结论可信度不高;最后，我们对于抑郁症脑结构的研究没有统一的测量规范，我们大多数的研究侧重于局部研究，将脑割裂开来测量亚结构，而忽视了脑本身的复合型及各个区域之间的联系。

抑郁症脑结构及功能异常仍然是今后抑郁研究的基本问题。现如今不断发展的自动化组织断层方法，加之PET、SPECT 和功能磁共振的联合研究将促使抑郁症结构与功能模型的进一步发展，可用来检测体积和功能改变之间的超级结构的相关性。相信随着检查技术的进一步提高和心理测验任务的完善，以后对于抑郁症脑结构及其功能改变的研究结果会越来越明晰。

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