心力衰竭大鼠造模方法研究进展

何一婷，唐利萍，张斌霞*

（1．南京中医药大学，江苏　常州　213000；2．常州市中医医院，江苏　常州　213000）

心力衰竭大鼠造模方法研究进展

何一婷1，唐利萍1，张斌霞2*

（1．南京中医药大学，江苏常州213000；2．常州市中医医院，江苏常州213000）

从基本原理、具体操作流程及优缺点等方面，对近年来国内的心力衰竭大鼠造模方法进行整理、归纳和比较，旨在可以基于不同条件要求下选出恰当的大鼠造模方法，进而为不同原因造成心力衰竭大鼠模型的选择上，提供理论依据。

心力衰竭；大鼠；造模方法；研究进展

心力衰竭作为临床常见病，具有高发病率、高死亡率的特点，随着近年来环境的改变及人们生活方式的变化，其发病率更是迅猛增长。笔者查找近十年国内文献资料发现，多数作者主要采取了冠状动脉结扎、腹主动脉狭窄、高血压诱导心衰、阿霉素及异丙肾上腺素这五种方法进行治疗。

1　冠状动脉结扎法

1.1基本原理

冠脉结扎术通常结扎回旋支冠状动脉或左前降支冠状动脉，以形成一个梗塞区域，使心肌梗死或缺血，以降低射血分数（EF）和心输出量（CO），使左室舒张压（LVEDP）和静脉压升高，当心肌梗死面积超过20%时，会出现心肌收缩力下降及明显的心力衰竭。

1.2操作方法

目前多数做法为，采用水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠，于距离左冠状动脉前降支起始部2 mm处穿线并结扎。术后5周用心超检测，以EF值＜60%作为心衰模型成功的标志之一。同时测定血清脑钠肽（BNP）、血流动力学及心肌组织中环磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）、三磷酸腺苷（ATP）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）等含量，观察心肌细胞线粒体的形态结构，发现模型组大鼠BNP、AMP、ADP、MDA均高于假手术组，模型组左心室收缩压（LVSP）、ATP、血浆中SOD、心肌组织中SOD低于假手术组，且假手术组大鼠线粒体形态正常，模型组大鼠心肌线粒体呈空泡状。另有学者[1]以心脏重量指数、心肌梗死面积和心室扩张程度和左心室心肌间质胶原容积分（CVF）来评价造模，差异显著。

1.3优缺点

冠脉结扎术构建的充血性心力衰竭（CHF）模型能够很好模拟心肌梗死后心肌肥大，并且可以演变心力衰竭全部病理过程，其所呈现的神经内分泌激活方式和心力衰竭与人类心衰过程极为相似，但冠脉结扎术建立的CHF模型心衰程度严重， 模型死亡率高，相对耗时长，建模费用偏高，而且在实际操作中也存在一定困难，一是胸骨、胸骨旁左缘纵横切口和经膈肌的相关手术中，胸骨旁切口为唯一可以避免胸膜损伤的路径，但是该路径冠脉距离体表位置最深，二是中小型动物基础心率比较快。

2　腹主动脉狭窄术

2.1基本原理

腹主动脉缩窄术是研究心功能不全时一种常用的方法，该方法建立的压力超负荷型CHF模型，其作用机理是使腹主动脉缩窄，升高主动脉压力，增加心脏负荷，后期心脏失代偿，从而导致心力衰竭。据临床资料显示[1]腹主动脉缩窄术后4周，EF就会降低，表现为心肌肥厚，但心功能沿可代偿。

2.2操作方法[2]

胡咏梅行腹腔麻醉，游离腹主动脉约1 cm长，于腹主动脉平行处放置7号钝针头，结扎后使肾脏出现缺血外观，抽出针头，使腹主动脉部分狭窄。术后6～8周可观察到LVEDP≥15 mmHg，表明CHF模型建立成功。史振羽将钝针头换成了软导管，减轻了对腹主动脉的损伤。

2.3优缺点

腹主动脉缩窄术可模拟压力负荷增高致心脏肥厚出现心力衰竭的病理过程，操作简单、费用低，但该模型心肌细胞结构改变、钙转运与人有差异，研究CHF心肌细胞和/或亚细胞变化时该模型不应作为首选[2]。

3　高血压诱导心衰

3.1基本原理

心力衰竭时的生量变化与高血压状态下心肌生理变化极为相似，若不及时给予治疗，最终成为心力衰竭，这也提示高血压心肌肥大为一种心肌病。据文献资料表明：若收缩压到达220 mmHg时，心脏肥大水平、体内BNP与心衰极为相似，因此，可以模拟心衰。

3.2操作方法

达尔（Dahl）盐负荷法：Dahl盐敏感大鼠即是室内常温下进行培育，8周内连续喂养高盐饮食，运用尾部动静脉套管法监测血压，收缩压达220 mmHg为理想指标，进而完成心衰模型的复制。

3.3优缺点

该模型较好的反映高血压导致心力衰竭的病理状态；缺点是形成心衰时间长，心衰发生率不易控制。

4　阿霉素法

4.1基本原理

阿霉素（ADR）是一种高效、广谱抗肿瘤蒽醌类药物，目前主要用于淋巴瘤、白血病等的临床治疗，但是在治疗过程中，该药物会通过Top2b酶作用攻击心脏肌肉，具有严重的心脏毒性，进而引发心力衰竭。

4.2操作方法[4]

严骤等将阿霉素2.5 mg/kg行尾静脉注射。胡元会、刘莉等将阿霉素稀释行腹腔注射，每周1次，注射6周，通过观察心肌超微结构、测定大鼠心功能指标来判断造模是否成功，发现模型组左室收缩末期内径（LVEDD）和LVESD均高于空白组，EF低于空白组。张小丽、赵明奇等以线粒体活性氧（ROS）、MDA含量、线粒体肿胀程度及线粒体SOD、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性为指标，发现心衰模型组大鼠心肌线粒体ROS和MDA含量显著增加，SOD活性显著下降，线粒体肿胀程度加重，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性降低。

4.3优缺点

长期使用阿霉素治疗可导致伴充血性心力衰竭的扩张性心肌病，利用阿霉素制作心力衰竭动物模型是已得到公认的廉价、简单、实用的方法。腹腔注射方法简单易行，操作方便， 但易引发腹膜炎造成心衰假象。

5　异丙肾上腺素法

5.1基本原理

异丙肾上腺素使大鼠心率加快、心肌持续强烈收缩，最终引起心力衰竭。

5.2操作方法[5]

杨玲玲等采用大鼠腹腔注射异丙肾上腺素，测定心率变化、血液动力学变化、脏器重量/体重变化明确造模是否成功，发现模型组心率低于正常对照组，模型组的左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张压（LVDP）明显降低。胡鸣旭等采用大鼠皮下注射异丙肾上腺素，应用彩色超声监测仪测量LVEF≤45%为造模成功。

5.3优缺点

腹腔注射异丙肾上腺素，是一种相对无创的模型制作方法，且异丙肾上腺素所诱导的大鼠心肌缺血渐进性及心肌酶学变化均类似人类急性心肌梗死的病变特征，因此，制作该种模型是进行很多药物实验的基础。但异丙肾上腺素所致的心力衰竭有剂量和时间依赖性，关于这两方面仍需进一步探讨。

6　结 论

目前，心力衰竭的动物模型构建，已经取得了巨大的成果和突破性的进展，但是也存在诸多不足之处，如发病机理的差异性，为此，临床上可以尝试采用两种或以上造模方法并用来满足实验研究需求，探索出更合适的复合型大鼠实验模型。同时在各种造模方法的具体操作方面仍未有一个统一的标准，这也将成为今后相关研究的重点和方向。

[1] 张敬学,刘宇娜,毕胜利,等.大鼠充血性心力衰竭模型的制作[J].临床与实验医学杂志,2007,6(5):16-18.

[2] 张冬颖,罗羽慧,杨 辉,覃 数,李法琦.冠状动脉结扎与腹主动脉缩窄所致慢性心力衰竭大鼠模型比较[J].中国微循环,2005,03:171-174.

[3] 王硕仁,赵明明,王振涛,等.建立心肌梗死心气虚血瘀证和心阳虚血瘀证病症动物模型的研究[J].中国中西医结合杂志,2008,28(3):245.

[4] 于春泉,李欣桐,史 芳,肖 扬,王 怡.芪苈强心胶囊对心气虚型慢性心力衰竭大鼠心肌腺苷酸含量的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,03:174-177.

[5] 史文静,周 华,戎靖枫.温补心阳和肾阳方对心力衰竭大鼠心功能和心肌磷酸腺苷含量的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2012,09:1083-1085.

本文编辑：张 钰

R542.2；R541.6

B

ISSN.2095-6681.2015.18.190.02

张斌霞，E-mail:Binxiazhang@163.com

2014年常州市第二十七批科技计划-益气阴祛瘀血法干预慢性心衰T淋巴细胞及相关细胞因子的免疫调节（CJ20140054）