脑灌注成像预测溶栓后出血转化风险的研究进展

陈珂楠，郭舜源，耿昱

出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性卒中的常见并发症之一[1]。根据是否接受抗栓治疗可将HT可分为自发性和继发性两类，其中溶栓治疗导致继发性HT风险明显增加是困扰临床医生的重要问题，溶栓治疗导致的HT发生率为2.4%～11%，而自发性HT的发生率为0～3.4%，溶栓治疗相关性HT的死亡率达45%～61%[2]。因此，如果在溶栓治疗前能筛选出HT低风险的患者将可能增加溶栓再灌注治疗的概率。HT的相关因素包括临床、影像及生化等多方面的指标，但特异性指标目前尚未确立。影像学方面，研究显示计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示梗死体积和侧支循环情况可以帮助预测HT[3]，然而，两者都无法准确评估预测HT风险。近来研究显示，灌注成像不仅在急性缺血性卒中的诊断方面显示出愈来愈重要的作用，并对溶栓后HT的风险评估和预测有临床意义[2，4-5]。因此，本文针对灌注成像在预测急性缺血性卒中患者溶栓后HT的研究进展方面做一综述，以期为识别高HT风险的病例和选择治疗决策提供更多信息。

1 灌注成像及灌注参数

MR灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）是利用快速扫描技术和T2敏感的成像方法对钆喷酸葡胺（gadoliniumdiethylenetriamine pentacetate，Gd-DTPA）的首过效应进行检测。CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）是静脉快速注射碘剂后，对选定层面进行同层电影扫描，获得每一像素的时间-密度曲线，根据该曲线计算得到各项参数。脑灌注成像的参数包括脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑血容量（cerebral blood volume，CBV）、对比剂平均通过时间（mean transit time，MTT）、对比剂峰值时间（time to peak，TTP）、血流达峰时间（time to maximum，Tmax）和渗透性表面面积（permeabilitysurface area product，PS）等。由于上述参数的绝对值范围变化很大，实际计算中多采取对侧半球的镜像兴趣区作参考，计算患侧与对侧灌注参数的相对值，如相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）和相对平均通过时间（relative mean transit time，rMTT）等。目前认为缺血性卒中后HT的病理机制包括：①血管壁缺血性损伤：脑血管闭塞时内皮细胞变性坏死，血管通透性增高，红细胞渗出；②闭塞血管再通：溶栓后继发性纤溶亢进和凝血障碍引起血栓溶解等均可导致再灌注损伤；③侧支循环建立：侧支循环开放导致再灌注后脑出血。其中，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏在HT的发生中起到关键的作用[1]。研究显示，缺血越严重的区域，低灌注越明显，BBB损坏越严重，合并HT的脑梗死区域灌注参数较非HT区域降低更为显著，BBB的破坏合并血管再通可能是导致HT发生的主要机制[1，6]。

2 脑血容量与出血转化

CBV是指兴趣区内包括毛细血管和大血管在内的血管床容积。一般认为CBV≤2.0 ml/100 g可能代表不可逆的缺血组织[7]。Alsop等[7]应用多模式MRI对20例静脉溶栓患者的研究发现，CBV相较于表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）能更好地预测溶栓后HT的发生，CBV小于对侧5%对预测溶栓后HT的敏感性为100%，特异性为73%。不仅是PWI，CTP上CBV的下降也与HT相关。Bhatt等[8]通过CTP预测急性缺血性卒中患者动脉溶栓后发生HT风险的研究显示，CBV下降是发生HT的独立危险因素，CBV≤1.8 ml/100 g的患者经动脉溶栓后发生出血的风险较高，但由于病例数较少，未能进一步分析CBV下降与脑实质血肿（parenchymal hematoma，PH）和出血性梗死（hemorrhage infarction，HI）之间的关系。

最近，Hermitte等[9]的研究显示在急性卒中患者中，极低脑血容量（very low CBV，VLCBV）为PH的唯一预测因子。此项研究共纳入110例急性卒中患者。在急性弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）病变内计算CBV≤正常半球第2.5百分位数的脑组织体积，并在检查完成3 h后再次利用MRI评估再通和再灌注。依据欧洲急性卒中协作研究Ⅱ，在第2天利用MRI评估HT。结果显示，59例患者发生HT，其中包括7例PH。在对年龄、血糖、基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、发病至MRI检查的时间、极低脑血容量（very low CBV，VLCBV）、DWI体积、溶栓、再通、再灌注等变量的分析结果显示，基线NIHSS评分、DWI体积和溶栓与HT具有相关性，但与PH无相关性，而只有VLCBV体积被证实为PH的唯一预测因素（P=0.007）。Campbell等[5]的研究也支持VLCBV较MRI弥散成像和其他灌注成像参数如Tmax能更好地预测急性缺血性卒中患者HT的发生。该研究显示VLCBV＞2 ml对预测PH的敏感性为100%，特异性为72%，阳性预测值为35%，阴性预测值为100%。

3 脑血流量与出血转化

CBF指单位时间内流经一定量脑组织血管结构的血流量。CBF＞20 ml·100 g-1·min-1为正常脑组织，CBF在8～20 ml·100 g-1·min-1提示缺血半暗带，CBF＜8 ml·100 g-1·min-1提示梗死核心。Ueda等[10]应用单光子发射计算机断层显像（single photon emission computerised tomography，SPECT）首次证实了动脉溶栓治疗前CBF下降与治疗后HT相关。Gupta等[11]应用氙CT对23例动脉溶栓的缺血性卒中患者研究显示，同侧大脑中动脉供血区CBF≤13 ml·100 g-1·min-1是溶栓后发生症状性HT的预测因素。最近，Yassi等[12]对完成CTP检查的128例急性缺血性卒中患者，比较了rCBF和rCBV对HT的预测价值，其中59%的患者接受静脉溶栓治疗。受试者工作特征分析显示当rCBF＜对侧正常脑组织的第0百分位即极低脑血流量（very low CBF，VLCBF）时（曲线下面积=0.760）是预测PH的最优阈值，其诊断价值高于VLCBV，VLCBF对预测PH的敏感性为82%，特异性为73%，阴性预测值为98%，阳性预测值为22%。研究者认为，这可能与CTP上的VLCBV对区分正常脑白质和缺血脑白质的敏感性不如VLCBF有关。但也有研究显示相反结果。Jain等[4]对83例急性缺血性卒中患者应用CTP比较了多项参数（包括rMTT、rCBF和rCBV）对溶栓后HT的风险预测。结果显示，HT组的平均rCBV（0.92）明显低于无HT组（1.09），且差异具有显著性，而rMTT、rCBF和梗死灶体积在两组之间差异无显著性。上述研究提示各项灌注参数的敏感性和特异性还有待进一步研究证实。

4 对比剂峰值时间/血流达峰时间与出血转化

TTP和Tmax都代表血流达峰时间，是指对比剂注射后在局部脑组织达到最大灌注所需要的时间或残留功能达到最大值的时间，两个参数是在相同的灌注成像上通过不同的数学模型运算得到的结果[13]。TTP的延长多数认为是侧支循环或慢血流的结果。在缺血最为严重的脑组织区域由于对比剂无法通过导致在TTP图像上显示缺失（TTP map-defect）。Shinoyama等[14]对68例合并颅内或颅外大血管狭窄或闭塞的急性缺血性卒中患者进行CTP检查，其中10例接受静脉溶栓治疗，结果显示TTP图像缺失能够明确区分HT高风险组和HT低风险组，存在TTP图像缺失的患者中85%发生了HT，其中22.5%的出血类型为PH2（血肿＞1/3梗死面积伴明显占位效应），无TTP图像缺失的患者均无HT。TTP图像缺失对于预测HT或PH2的敏感性均为100%，特异性分别为82.4%和47.5%。

应用Tmax也可预测溶栓后HT的发生。Kim等[15]比较了MR灌注成像（Tmax）和MR弥散成像（diffusion-weighted imaging，DWI）对急性缺血性卒中患者溶栓治疗发生HT的预测价值。该研究使用MRI梯度回波序列（gradient-recalled echo，GRE）来检测HT，根据脑缺血区域低灌注的严重程度分为重度灌注延迟（Tmax＞8 s）和轻度灌注延迟（8 s＞Tmax≥2 s），所有患者的平均DWI体积为20.8～59.0 ml。该研究对HT相关的危险因素如血管再通的治疗方法（包括静脉溶栓、血管内治疗、静脉溶栓联合血管内治疗和保守治疗），治疗前病灶的DWI和Tmax，急性NIHSS评分，血管再通指数进行了评估。多因素回归分析显示血管内治疗联合或不联合静脉溶栓治疗，以及重度灌注延迟（Tmax＞8 s）是HT的独立预测因素，而急性NIHSS评分和DWI体积不是HT的预测因素，提示Tmax对于预测HT的发生较DWI更敏感。Yassi等[2]对132例超急性期缺血性卒中患者进行全脑CTP检查，其中70例患者行溶栓治疗，通过CT/MRI进行随访以明确HT。采用受试者工作特征分析和多因素Logistic回归研究CTP的3个参数：rCBF、rCBV和Tmax。结果发现14例患者（10.6%）随访影像学出现PH。受试者工作特征分析表明，Tmax＞14 s（曲线下面积=0.748）和rCBF＜对侧平均值30%（曲线下面积=0.689）是最优阈值，而Tmax与PH的相关性强于rCBF。进一步对年龄、基线NIHSS评分、溶栓治疗以及Tmax＞14 s与PH相关性分析显示，只有Tmax＞14 s和溶栓治疗是PH独立预测指标，结果显示Tmax＞14 s是与PH相关最密切的CTP参数。虽然CTP显示的缺血核心容积在PH预测中非常有用，但Tmax相关性更强，并可能更好地预测可能的出血解剖部位。此外，Campbell等[5]应用PWI也证实Tmax＞14 s是预测急性缺血性卒中患者溶栓治疗后发生PH的最佳阈值。研究进一步比较了治疗前VLCBV、DWI和Tmax对预测PH的敏感性和特异性，但结果显示VLCBV＞2 ml对预测溶栓后PH的发生优于DWI和Tmax。提示CTP与PWI上各种参数对于脑组织缺血程度和范围的判断敏感性可能不尽一致，需要进一步研究证实。

5 渗透性表面面积与出血转化

新近提出的灌注CT的PS技术也可作为预测HT的指标。PS数值变化反映了对比剂进入间质的量。正常脑实质组织存在正常BBB，对比剂不会渗出至无病变的组织，PS值接近0，当BBB完整性被破坏，PS值明显升高。动物实验表明，CTP可以通过测量PS值反映BBB的破坏情况[16]。而早期BBB的破坏已被证实能预示HT，因此通过测量PS参数CTP可以早期评判HT风险。Lin等[17]研究了PS对急性卒中患者HT的预测价值。该研究纳入了50例起病3 h内的急性缺血性卒中患者，所有患者经CT灌注成像及随后MRI检查证实为非腔隙性梗死（＞15 mm），并在起病第24～72小时复查CT或MRI评估是否发生HT。其中18例接受溶栓治疗（16例静脉，2例动脉）的患者中有3例发生HT，32例未接受溶栓治疗的患者中也有3列发生HT。6例HT患者脑梗死部位的PS值为（9.8±2.9）ml·100 ml-1·min-1，而非HT组PS值为（2.7±2.0）ml·100 ml-1·min-1，两者比较差异具有显著性。Aviv等[18]对41例急性缺血性卒中患者进行分析，其中22例患者（54%）接受溶栓治疗，并在起病5～7 d复查CT或MRI评估是否发生HT，研究显示23例患者（56%）发生HT，HT组的PS均值为0.49 ml·100 ml-1·min-1，非HT组为0.09 ml·100 ml-1·min-1，两组差异具有显著性，当PS阈值达0.23 ml·100 ml-1·min-1时对预测HT的敏感性为77%，特异性为94%，该研究认为PS值测定有望成为预测缺血性卒中HT发生的指标。Hom等[19]对32例连续入组的急性缺血性卒中患者进行CT灌注并测量PS值，按照欧洲急性卒中协作研究Ⅲ的标准来判定症状性HT及恶性水肿，认为PS值预测症状性HT及恶性水肿的敏感性为100%，而特异性为79%。但目前关于PS的报道仍只是小样本的研究，得出数值差异性较大，仍需进一步大样本研究证实其指导意义。

6 平均通过时间与出血转化

MTT反映了对比剂通过脑缺血区域的速度。MTT对脑血流灌注异常显示敏感性高，

但对于HT的预测作用目前仍有争议。Souza等[20]对96例连续入组并接受了溶栓治疗的急性缺血性卒中患者进行了灌注成像研究，经随后的CT或MRI复查并按照欧洲急性卒中协作研究Ⅰ的标准来判定HT，分别收集患者的年龄、性别、基线NIHSS评分、DWI体积、CTP各项参数（包括rCBF、rCBV、rPS和rMTT）、大血管闭塞及再通情况和治疗等危险因素，结果显示基线NIHSS评分、DWI、CTP各项参数和机械取栓术与HT具有相关性，进一步回归分析发现只有rMTT＞1.3和机械取栓术是发生HT的独立危险因素。Fiehler等[21]对51例急性缺血性卒中患者进行MRI弥散和灌注扫描，其中33例患者接受溶栓治疗，根据T2加权图像判断HT。结果显示19例患者发生HT（37.2%），HT组脑梗死区域的ADC、CBV和CBF均明显下降，而MTT在HT组和非HT组之间差异无显著性（P=0.653）。

总之，由于缺血性卒中患者局部脑组织的低灌注导致BBB破坏，再合并血管再通是导致HT发生的主要机制，因此灌注成像相较于CT平扫和（或）DWI，对于HT高风险人群检出可能具有更大的优势，如超过3～4.5 h溶栓时间窗和无法明确起病时间的患者等。但目前灌注成像评估HT大多是回顾性研究，各项灌注参数的敏感性和特异性仍有待进一步研究证实。

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【点睛】

本文针对脑灌注成像在预测急性缺血性卒中患者溶栓后出血转化的研究进展方面展开综述，以促进识别高出血转化风险的病例，并为选择治疗决策提供更多信息。