甲状腺功能亢进与moyamoya综合征的研究进展

肖伏龙，高培毅，2

moyamoya病的诊断需符合以下特点[1]：双侧颈内动脉末端、大脑前动脉及大脑中动脉起始部血管狭窄或闭塞，伴受累血管近端异常血管网形成。而对于那些不完全符合moyamoya病的特点而又与其相似的疾病，称为moyamoya综合征[2]，该综合征有以下特点：双侧或单侧血管受累，颈内动脉、大脑中动脉及大脑前动脉近端狭窄或闭塞伴代偿性血管增生，同时伴有其他疾病[3]（如镰状细胞贫血、慢性基底部脑膜炎、神经纤维瘤、放射性脑病、高同型半胱氨酸血症、唐氏综合征）。与moyamoya病相比，moyamoya综合征尚未形成典型的异常血管网，因此有学者认为[1，4-5]，moyamoya综合征中颅内动脉狭窄可能是moyamoya病的一个亚型或早期表现，且与moyamoya病存在相同的病理生理学机制。moyamoya综合征的另一个特点是伴有其他疾病，因此也有学者称moyamoya综合征为“继发性moyamoya病”[3]。甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征比较少见，目前仅见有散在的病例报道，缺乏系统的流行病学研究，本文就近几年关于该病的研究进展综述如下。

1 临床特点

甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征多见于女性，发病年龄介于10～54岁，主要以短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中为首发症状，发病形式与年龄无关[1，6]；此点与moyamoya病不同，青少年型moyamoya病大多以TIA或缺血性卒中为首发症状，而成年型moyamoya病则多表现为脑出血[6]。另外，大部分甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征患者于甲状腺毒症期发病[1]，且大多数患者的症状在甲状腺功能纠正后逐渐缓解。

2 发病机制

无论是moyamoya病还是moyamoya综合征，其共同特点之一为存在颅内动脉狭窄或闭塞，引起这种病变的主要病理生理学机制包括[2-3，6-10]：自身免疫性血管壁损伤、颅内动脉硬化、血流动力学异常、交感神经兴奋性增强。本文就以上几方面病理生理学机制展开综述。

2.1 自身免疫性破坏 moyamoya病中异常血管网的形成及甲状腺功能亢进患者体内自身抗体的产生均与T细胞功能紊乱相关[7]，在自身免疫性甲状腺疾病中，淋巴细胞毒性抗体的产生可以使抑制性T细胞功能紊乱。与moyamoya病或moyamoya综合征发病直接相关的甲状腺抗体包括甲状腺抗过氧化物酶抗体（antithyroid peroxidase antibody，TPOAb）及抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TGAb）[8]。有研究指出，与其他非moyamoya病的卒中患者相比，moyamoya病患者血中可检测到高抗甲状腺抗体[5，10]。另有文献报道[6，10]，由甲状腺功能亢进继发的moyamoya综合征患者在接受激素联合血浆置换治疗后，脑血管病症状明显得到缓解。目前仅有1例关于moyamoya病患者的尸检报告指出[11-13]，受累血管完全由血栓堵塞，血管内皮细胞下纤维组织增生，内膜下大量T淋巴细胞浸润。但导致T淋巴细胞浸润的具体机制目前仍不十分明确。而这种由淋巴细胞浸润导致的管壁增厚狭窄与动脉粥样硬化的病理学改变明显不同，提示甲状腺功能亢进可以通过自身免疫性机制破坏动脉内膜，引起血管狭窄，进而导致烟雾状血管网的行成。

2.2 血流动力学异常 目前广泛采用β僵硬系数（stiffness β）描述动脉硬化疾病中大血管壁的顺应性，β僵硬系数增高提示大血管壁顺应性下降[14]。一项针对无动脉粥样硬化（一种引起甲状腺功能亢进的常见疾病）及其他心脑血管危险因素的Graves病患者的颈动脉超声临床研究发现，抗甲状腺药物治疗后，β僵硬系数及提示血管损伤的血清标志物（血栓调节蛋白、凝血因子Ⅷ、vW因子）均明显降低，但β僵硬系数的降低仅与脉压和血流量的降低相关，而每搏量是决定脉压和血流量的重要因素，说明甲状腺功能亢进导致的每搏量增加是造成大动脉顺应性下降（即β僵硬系数增高）的主要原因，且独立于动脉粥样硬化及其他心脑血管危险因素[15]，大血管壁的变化可以用β僵硬系数的变化表示，而小血管壁的变化则可通过相应血清标志物水平的变化表示[15]，而在这些Graves患者中还发现，由甲状腺功能亢进导致的β僵硬系数的变化与血管损伤的血清标志物变化无关，提示甲状腺功能亢进可能通过其他机制对小血管造成损伤[15]。在目前报道的与甲状腺功能亢进相关的moyamoya病例中，几乎所有患者的脑缺血症状发作均同时伴随有高甲状腺素水平[16-17]，提示甲状腺素可能通过改变血流动力学状态及增强交感神经的兴奋性，诱发moyamoya病脑缺血事件的发生。

2.3 动脉粥样硬化 高同型半胱氨酸血症是导致动脉粥样硬化的独立危险因素之一[11]。甲状腺功能亢进可以导致高同型半胱氨酸血症，且在甲状腺功能纠正后，高同型半胱氨酸血症也随之消失[18]；甲基丙二酸，与同型半胱氨酸相同，也可作为描述维生素B12的代谢指标[15]。在甲状腺功能亢进患者中发现血清维生素B12的绝对水平与血清同型半胱氨酸、血清甲基丙二酸及血清甲状腺素水平并无相关性[16]，而且在同型半胱氨酸及甲基丙二酸水平异常的患者中并未发现血清维生素B12水平的异常[18]，提示由甲状腺功能亢进导致的高同型半胱氨酸血症可能与维生素B12的功能性缺乏或组织利用维生素B12障碍有关[19]，而非血清中维生素B12的绝对缺乏。可见甲状腺功能亢进可以导致动脉粥样硬化，进而引起血管狭窄闭塞，使相应供血区域脑组织处于缺血状态，促使烟雾状血管的形成[20]。2.4 交感神经兴奋性增强 甲状腺素可增强血管对儿茶酚胺的敏感性，使颅内动脉长期处于痉挛状态，导致颅内动脉狭窄或闭塞[20]。颈内动脉分叉及以上的血管受颈上神经节支配，而这些血管又为moyamoya病的易受累血管，有文献报道[21]，切除颈上神经节可使moyamoya病患者脑血流量增加18.8%。由于颈上神经节毗邻甲状腺，有学者通过颈动脉超声研究发现[22]，甲状腺功能亢进合并moyamoya综合征的患者中，甲状腺功能亢进导致颈上神经节功能紊乱，致使受颈上神经节支配的颈动脉分叉以上血管舒张性障碍，引起脑血流动力学局部异常[23]。

除以上4种机制外，还有研究发现[23]，甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征的发病有一定的遗传因素，并通过家系研究发现可能为线粒体遗传。血管平滑肌参与调节血管舒张性，影响局部脑组织血流，血管平滑肌异常也参与moyamoya病的发生，体外动物研究发现[24]，血管平滑肌肌动蛋白α基因（smooth muscle alpha-actin，ACAT2）的突变与moyamoya病的发生相关，而该基因的突变会导致血管平滑肌细胞异常增生。血管平滑肌在一定的刺激下可能发生表型的改变，即由收缩表型向合成表型转变，而离体研究也证实[25]，moyamoya病患者头皮血管平滑肌对细胞有丝分裂原的反应较正常人敏感，提示moyamoya病患者血管平滑肌更易增殖，而血管平滑肌的过度增殖可能会引起管壁的狭窄[18，22]，促使烟雾状血管的形成[23，25]。

3 治疗

甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征的治疗首要是纠正甲状腺功能。目前治疗甲状腺功能亢进的方法包括药物治疗、放射性碘治疗、手术治疗3类，但在治疗甲状腺功能亢进过程中需特别注意的是，骤然改变患者血清甲状腺素水平可能会诱发缺血性卒中的发生，特别是对于接受放射性碘治疗的患者[26]，在放射性碘治疗的初期，由于大量甲状腺素的释放，会造成“甲状腺风暴”（thyroid storm），此时大量的甲状腺素会增强脑组织代谢水平；同时增强血管对儿茶酚胺的敏感性，使得本来已狭窄或闭塞的血管痉挛，加重脑组织缺血缺氧，严重时可危及生命。有研究显示[27-28]，甲状腺功能亢进患者在甲状腺功能纠正后，外周血管阻力平均增加30%，因此在对继发moyamoya综合征的患者进行抗甲状腺药物治疗过程中要避免投药剂量过大，以防甲状腺素水平降低过快，增加二次卒中风险[29]。因此对于这些患者，在甲状腺功能亢进治疗过程中要求实现甲状腺功能“平稳过渡”，既不能出现“甲状腺风暴”，也不能大剂量应用抗甲状腺药物，因为甲状腺素水平过大的波动会增加缺血性卒中的风险。

对于继发moyamoya综合征的治疗，可行根治性颅内-颅外动脉旁路移植术，但手术必须在甲状腺功能纠正后进行，否则术后二次卒中的风险很高[30]。另外，对于有自身免疫性因素参与的患者，行血浆置换也可使病情得到改善[30]。

总之，甲状腺功能亢进继发moyamoya综合征是在长期的自身免疫性血管壁损伤、颅内动脉硬化及血流动力学异常基础上逐渐发生的慢性疾病，往往以甲状腺素水平过大波动为诱因而急性起病。临床上发现颅内动脉狭窄或烟雾病时，应常规筛查甲状腺功能；而对于甲状腺功能亢进患者也应密切关注神经系统病变，特别是颅内动脉的变化。治疗上以平稳控制甲状腺功能为首要，可辅以手术治疗解决颅内血管异常。

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【点睛】

本文对甲状腺功能亢进相关的Moyamoya综合征的病理生理学机制及临床诊断治疗中应注意的问题进行综述。