冠状动脉痉挛的研究进展

公威 聂绍平

综 述

冠状动脉痉挛的研究进展

公威 聂绍平

冠状动脉痉挛； 机制； 诊断； 治疗

Coronary artery spasm； Mechanism； Diagnosis； Treatment

冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）是指冠状动脉受到各种刺激后表现出的一过性收缩，引发冠状动脉血管部分或完全闭塞，从而导致心肌缺血，出现心绞痛、心肌梗死甚至猝死的临床综合征。CAS也被认为是缺血性心脏病重要的发病机制之一。流行病学研究显示，CAS在临床中普遍发生，在冠心病患者中发生率更高[1]。2008年CASPAR试验显示，急性冠脉综合征患者中超过1/4的患者没有明显的冠状动脉狭窄，其中约50%的患者存在明显的CAS。日本科学家在另一项研究中统计了2251例心绞痛患者的临床资料，发现CAS的发生率高达40.9%[2]。然而，国内外关于CAS领域的基础和临床研究还很缺乏，临床关注不够。目前，CAS的发病机制仍不完全清楚，用于防治其发病的治疗手段也非常有限。现在CAS已成为严重影响冠心病预后、阻碍心血管防治进程的难题。

1 发病机制

1.1 遗传因素 近年来的研究证明，遗传因素在冠状动脉痉挛的发病中起重要作用。临床研究发现，冠状动脉痉挛的发病与氧磷激酶基因多态性密切相关[3,4]。此外还有文章报道，内皮一氧化氮合酶基因的多态性也可能参与了CAS的发生[5]。

1.2 自主神经因素 冠状动脉内有α、β肾上腺素能受体。α受体主要分布在大的冠状动脉，β受体则分布在大、小冠状动脉。α受体兴奋引起血管收缩，β受体兴奋则引起血管扩张。正常情况下，冠状动脉交感神经兴奋的净效应是冠状动脉扩张（β1受体兴奋占优势）。但在有粥样硬化的冠状动脉，病变局部对缩血管物质的敏感性增加，刺激交感神经释放去甲肾上腺素并通过兴奋α受体诱发冠状动脉痉挛。20世纪80年代国外就有外科切除交感神经可治疗难以控制的CAS的报道。在内科介入手术中，应用乙酰胆碱也可诱发CAS的发生。上述临床研究证实神经调节确实参与了CAS的发生。

1.3 内皮功能障碍 血管内皮细胞通过产生与释放引起血管收缩（内皮素-1）、舒张（一氧化氮、前列环素）因子在血管调节中起着重要作用。研究发现，在CAS发生时血管内皮细胞产生的血管活性因子失调，表现为一氧化氮（NO）产生减少，同时内皮素-1释放增加[6]。升高的内皮素-1不仅本身有强烈的缩血管效应，而且可增强5-羟色胺、去甲肾上腺素的缩血管作用。动物实验发现，痉挛冠脉中NO基础合成减少，痉挛冠状动脉局部收缩反应性增强与内源性NO合成降低有关。一氧化氮和内皮素-1的平衡失调及其他内皮源性血管活性因子失衡可能是促发CAS发生的重要原因之一[7]。

1.4 平滑肌高反应性 平滑肌细胞的高反应性在CAS的发生中发挥重要的作用。血管平滑肌的肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化是血管平滑肌收缩的重要步骤。研究发现，MLC磷酸化增加是平滑肌细胞高反应性的重要原因。目前研究证实有以下几种机制可能参与了MLC磷酸化的增加：①Rho/Rho激酶途径。CAS动物模型已证实，痉挛冠脉段Rho激酶上调，增强MLC磷酸化诱导平滑肌收缩[8,9]。进一步的研究发现，特异性Rho激酶抑制剂盐酸法苏地尔和Y-27632能显著阻止5-羟色胺诱导的冠状动脉高收缩性[8]。②PKC途径。研究发现，PKC在体内外都能介导MLC磷酸化，导致平滑肌的收缩反应。动物模型中PKC的特异性激动剂佛波醇酯可直接诱发CAS，而其抑制剂十字孢碱和鞘氨醇则可抑制痉挛发生。这些研究充分证实了PKC与CAS的密切关系[10,11]。此外，也有研究证明冠脉血管壁的局部炎症也是诱导平滑肌细胞高反应性的重要原因[12]。

1.5 氧化应激 氧化应激是CAS独立的危险因素[4,13,14]。在动脉粥样硬化过程中氧化应激促进脂质沉积于血管壁，诱导炎性细胞向内皮下聚集，加速冠状动脉粥样硬化斑块形成，并可损伤血管内皮细胞，导致内皮功能障碍。CAS患者血清氧化标志物水平升高，而抗氧化水平减低[14,15]。另外也有研究[4,14]发现，氧化应激调节血管平滑肌细胞的表型转换，并能导致血管平滑肌的收缩敏感性增强。目前，氧化应激在CAS发病机制中备受关注。

2 诊断

2.1 心电图 发作时行常规心电图检查，必要时行24小时动态心电图检查[16]。但心电图并不能提供 CAS的直接证据[1]。

2.2 过度换气试验 其诱发CAS的原理可是过度换气导致呼吸性碱中毒，使Na+-H+交换增加，随后Ca+-Na+交换增加，细胞内钙离子增多，促使平滑肌细胞收缩。特异性不高，不常规应用。

2.3 冷加压试验 其原理是增强交感神经反射导致CAS。特异性不高，不常规应用。

2.4 有创性激发试验 冠状动脉造影时向冠状动脉内注射麦角新碱或乙酰胆碱等药物诱发CAS。有创性激发试验有时可能诱发难以控制的CAS，甚至引起心肌梗死或猝死，因此限制了其应用。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南规定，对怀疑血管痉挛性心绞痛诊断但无创性检测失败的患者可考虑在冠脉造影时行激发试验（Ⅱb类推荐，B级证据）[17]。

2.5 其他 日本一些学者指出，在安静或劳累时出现典型或非典型心绞痛症状，给予硝酸酯类药物治疗后迅速消失的心绞痛，如具备以下5项诊断条件中的任何一项，即使不进行冠状动脉造影也可以诊断[2]：①静息状态下可发心绞痛（特别是夜间到清晨）；②运动耐力有明显的昼夜节律变化（清晨运动功能下降多见）；③发作时伴有心电图ST段抬高；④过度换气可诱发；⑤使用CCB类药物可缓解，但β受体阻滞剂不能抑制发作。

3 治疗

3.1 一般治疗 目前，CAS的发病机制尚未完全明确，这给CAS的预防带来了一定的困难。以往的研究证实吸烟是CAS的重要危险因素[18,19]，因此，戒烟对于预防CAS的发生有着重要的临床意义。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南将戒烟列为治疗CAS的Ⅰ类推荐（B级证据）[17]。避免过度劳累、寒冷和精神刺激，保持情绪稳定等也被证明是预防CAS的必要手段。此外，对于可诱发血管痉挛的药物（如儿茶酚胺、组胺、拟副交感神经药、抗胆碱酯酶药、麦角新碱、β受体阻滞剂）应谨慎合理应用。另外，CAS多发生在冠状动脉粥样硬化的基础之上，积极的冠心病一、二级预防也是CAS的必要预防手段。

3.2 内科药物治疗 钙通道阻滞剂（calciumchannel blockers，CCBs）：CCBs 通过抑制细胞膜上钙通道减少Ca2+进入平滑肌细胞，促使血管平滑肌舒张，从而起到抗CAS的作用。早在1979年一项双盲交叉研究就证明了维拉帕米对CAS患者的有效性[20]。随后的一项随机对照试验入选52例病情确诊的CAS患者，随机分到10 mg氨氯地平治疗组（n=24）或安慰剂组（n=28），随访 4周，结果显示，氨氯地平对CAS患者有明显的有效性和安全性[21]。近年来的一项研究发现，贝尼地平较地尔硫卓和氨氯地平对CAS更有效。2014年ACC/AHA最新公布的非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南也将CCBs单独应用于CAS的治疗列为Ⅰ类推荐（B级证据）[17]。CSA好发于午夜至清晨时段，故应在晚间睡前服药。剂量因人而异，可按临床症状逐渐增量。CCBs类药物用于治疗CAS需长期服用，尤其是多支冠脉痉挛患者。突然停药，可能会导致症状加重的反跃现象，少数患者可出现恶性心律失常甚至导致猝死。

硝酸酯类药物：以往的研究已经证实，CAS时NO产生减少。这也被认为是CAS发生的重要原因。硝酸酯类药物可以在体内转化为NO，直接扩张痉挛状态的冠状动脉，消除或预防心肌缺血[2]。然而，长期应用此类药物可致耐药性增加，加剧血管的氧化应激反应。因此，应用此类药应采用间歇给药方式。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南并没有对硝酸酯类的单独应用给予特殊说明，而是将其与CCBs类药物的联合应用列为Ⅰ类推荐（B级证据）[17,20-22]。

他汀类药物：研究发现，CAS与内皮功能障碍有关且在冠状动脉粥样硬化的基础上发生率高。以往大量的研究已证实，他汀类药物具有显著的抗冠状动脉粥样硬化作用和明显的内皮保护功能。基于这些研究基础，近年来的研究证实他汀类药物同样具有显著的抗CAS发生的作用[23,24]。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南将其列为治疗CAS的Ⅰ类推荐（B级证据）[17]。

其他药物：①抗氧化剂：维生素C/维生素E；②血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物；③α受体阻滞剂；④选择性Rho激酶抑制剂；⑤镁剂：作为内源性钙拮抗剂，既往研究认为大多数CAS患者存在镁缺乏；⑥糖皮质激素：近期的研究发现，糖皮质激素通过抑制冠状动脉局部炎症引起的冠脉高反应性治疗难以控制的CAS；⑦雌激素：具有保护血管内皮作用，绝经后妇女补充雌激素可预防CAS，但仍有争议。由于这些药物用于CAS的治疗没有大型随机对照试验的验证，目前的临床治疗指南没有对这些药物做相应的推荐。

3.3 内科介入治疗 绝大多数CAS患者在CCB、硝酸酯类及他汀类药物的联合治疗下临床症状能得到满意控制。冠状动脉造影和血管内超声发现，痉挛的冠状动脉血管病变以轻度节段性狭窄或弥漫性内膜增生为主，不宜施行介入治疗。但对于药物治疗难以控制的CAS患者，研究者一直尝试进行介入治疗。近年来国内外均有冠状动脉支架植入术成功治疗难以控制CAS的报道，且随访患者恢复良好[25]。然而，介入治疗在CAS治疗中的应用一直存在争议。有研究发现，CAS支架植入术后可能出现支架边缘处痉挛及支架挤压变形等不良后果[26]。因此，介入治疗一直以来都不是CAS患者的常规治疗手段。

3.4 外科治疗 目前，用于CAS外科治疗的方法有冠脉搭桥治疗左主干痉挛和交感神经丛切除术（阻断α受体激活）两种。但由于外科治疗创伤性大，且研究较少，CAS外科手术治疗的可行性仍有待研究及评估。

4 问题与展望

依据已往的研究成果我们可以看出，CAS发病率高，临床表现复杂，严重的CAS将导致不稳定型心绞痛、心机梗死甚至猝死[27]。然而，与CAS相关的基础及临床研究不足且不够深入，其具体的致病机制仍不清楚，相关的治疗手段也存在较大争议，因此，CAS已成为心血管病防治进程中的一大难题。

目前，用于CAS治疗的主要药物是CCBs类和硝酸酯类药物，它们能一过性缓解血管痉挛，明显改善CAS症状，但远期疗效仍不确切。他汀类药物在近年来的研究中被证明对CAS有效，但与其相关的研究仍然不多。Rho激酶抑制剂可能会成为防治CAS有前途的药物，但其有效性仍需深入研究。内科介入治疗和外科手术治疗虽有成功治疗难以控制CAS的报道，但目前仍存在较大争议。总体看来，目前对CAS缺乏有效的治疗手段。然而，CAS在人群中却普遍存在，在急性冠脉综合征的患者中发病率高甚至接近50%，严重的CAS可导致心肌梗死和猝死等严重后果。因此，CAS应当引起广大临床工作者的高度重视，深入研究CAS发病机制、诊断及治疗策略已势在必行。

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首都临床特色应用研究重点项目（项目编号：Z141107002514014）；北京市自然科学重点项目（项目编号：7141003）

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院急诊危重症中心

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．07．001

R543.3

A

1672-5301（2015）07-0577－04

2015-03-18）