心型脂肪酸结合蛋白在急性心肌梗死中的应用

刘相应 唐良秋 徐新 张社兵

心型脂肪酸结合蛋白在急性心肌梗死中的应用

刘相应 唐良秋 徐新 张社兵

作者单位：512000 广东省韶关市，粤北人民医院心血管内科

心型脂肪酸结合蛋白； 急性心肌梗死； 诊断； 风险评估； 预后

Heart-type fatty acid binding protein； Acute myocardial infarction； Diagnose； Risk evaluation； Prognosis

近年来，对心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）的研究在不断深入，临床测定方法已较为成熟[1-3]。H-FABP具有理想的生化标志物特性，在临床上得到了越来越多的关注和应用。已有许多研究证明H-FABP的临床价值，尤其是在急性心肌梗死早期诊断中具有较大的应用价值。本文就H-FABP在急性心肌梗死（AMI）中的应用作一综述。

1 H-FABP的生化特征及生物学功能

脂肪酸结合蛋白是美国学者Ockner等[4]1971年在肠黏膜中发现的，是一组多源性、小分子（相对分子质量为12 000～16 000）、酸性（等电点4.9～5.1）、对热和酸都稳定的可溶性蛋白，其广泛存在于哺乳动物的心、肝、脂肪、骨骼肌等多种脂肪酸代谢活跃的组织细胞中[5]。到目前发现至少有肝、小肠、心、脑、肾、骨骼肌、脂肪组织、回肠、表皮9种不同类型[6]，根据首次发现和主要存在的组织部位命名。最先在心肌细胞中发现的即被命名为心型脂肪酸结合蛋白，在心肌细胞中含量丰富，在人心脏中约占胞质蛋白的15%，占心脏全部可溶性蛋白的4%～8%。此外，在骨骼肌中也有少量分布，含量是心肌中的1/10。可见H-FABP具有良好的心肌特异性。

不同类型的FABP作用相似，主要是作为脂肪酸的载体参与脂肪酸代谢。H-FABP是心肌细胞内脂肪酸代谢和运输过程中重要的载体蛋白，它可与胞浆内的长链脂肪酸结合，并将脂肪酸运输到线粒体内进行氧化，生成三磷酸腺苷为心肌提供能量[7]。当心肌细胞缺氧时，动员脂肪酸供能，细胞内的HFABP迅速升高。缺氧导致心肌细胞膜损伤，通透性增加，由于H-FABP相对分子质量小，可快速漏出细胞膜进入血液循环，经过肾脏代谢从血浆中清除并恢复到正常水平。现有的研究认为，H-FABP在心肌梗死发病后，最早于30分钟即可在外周血中检出，6～8小时血清浓度达到峰值，24～30小时内恢复到正常水平。

2 H-FABP的检测

最早关于FABP定量检测的报道是由Ockner等在1974年提出的放射免疫法。单克隆抗体及酶联免疫测定法（ELISA）极大地推动了H-FABP测定方法的改进。目前H-FABP已有成熟的检测方法。刘亚巍等[8]将国产的与荷兰公司生产的试剂盒在检测H-FABP诊断急性冠脉综合征方面进行了对比，结果表明国产的与荷兰公司生产的检测试剂盒用于诊断急性冠脉综合征具有等效性，且临床符合性良好，在临床上具有推广应用价值。

3 H-FABP在急性心肌梗死中的应用

AMI是一种发病迅速，死亡率和致残率极高的心脏病。目前心肌标志物改变是AMI诊断的必要条件之一。临床常用的诊断AMI的生物标志物有肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTn）等。理想的诊断AMI的血浆标志物应该具备以下几方面的特点：①相对分子质量小，能在心肌损伤后早期进入到血液中；②在正常情况下血液中基本没有或微量存在，有少量进入血液即可被检测到；③高度心肌特异性以保证诊断的准确性。H-FABP在诊断心肌梗死时具有可检测时间早，诊断敏感性高、特异性强、检测时间窗短等特点，在各方面均比较符合上述理想标志物的要求。

3.1 在AMI的早期诊断中的应用 目前关于HFABP在急性心肌梗死早期诊断方面的研究有很多。王亚蓉等[9]的研究共纳入了95例确诊AMI和43例非AMI的患者，结果显示，在AMI发病后的3小时内 H-FABP 就开始显著升高（P＜0.01），在 3～6小时及6～12小时仍在继续上升（P＜0.01）。而CKMB在发病后6小时内，cTnT在发病后3小时内并未出现显著上升（P＜0.05）。其结果说明H-FABP在3小时内及3～6小时内诊断心肌梗死的敏感性和特异性均高于CK-MB 和cTnT（P＜0.05）。McMahon等[10]的研究显示，在AMI胸痛发作后0～3小时和3～6小时内，与 cTnI、CK-MB和 MYO相比，HFABP具有最高的诊断敏感性（64.3%和85%），具有最大的ROC曲线下面积（0.841和0.894），且具有最高的阴性预测值（93%和97%）。Cappellini等[11]的研究共纳入了67例急诊科胸痛患者，其中24例确诊AMI，研究结果显示，H-FABP的阴性预测值为100%。Carroll等[12]则对H-FABP 8个定量和9个定性研究进行了系统评价和荟萃分析，结果显示，定量试验的敏感性和特异性分别是81%和80%；而定性试验的敏感性和特异性分别是68%和92%。可以看出H-FABP在早期诊断AMI时具有比较好的敏感性和特异性。此外多项研究[13-16]也表明，在AMI发生后6小时内检测H-FABP对AMI的诊断有较高的临床应用价值。Zeren等[17]的研究还发现，H-FABP早期诊断非ST段抬高型心肌梗死有良好的敏感性和较高的特异性，说明H-FABP还可以协助早期诊断NSTEMI。综上所述，目前证明胸痛6小时内的AMI，H-FABP是一项比cTn、CKMB更敏感和准确的早期诊断指标，同时还具有鉴别AMI患者与疑似患者的能力。值得注意的是，由于H-FABP快速的清除率，对于发病24小时后的AMI诊断意义不大。对于疑似AMI患者血清HFABP的检测最好能在发病后6小时内进行，这样才能最大化发挥H-FABP临床诊断的优势。

3.2 早期评估心肌梗死面积 梗死面积的大小与AMI患者的病情严重程度、治疗方案的选择及预后密切相关。Uitterdijk等[18]建立了ST段抬高型心肌梗死再灌注的动物（猪）模型，研究发现，H-FABP在夹闭冠脉后60分钟内即开始升高，在血管再通时立即急剧升高。在血管再通10分钟时，H-FABP水平即与梗死面积的大小有强相关性（r2=0.88），但此时发现小范围心肌梗死的敏感性较低；在（30±5）分钟时，H-FABP水平达到峰值，且与梗死面积的大小之间的相关性更强（r2=0.92）；在50～60分钟时，H-FABP与梗死面积大小的相关性最强（r2=0.94～0.96），此时能发现小范围的心肌梗死。相比较而言，在同时间段内高敏cTnI与梗死面积的相关性始终比H-FABP差。研究表明，在AMI再灌注治疗后50～60分钟内，H-FABP可以准确而敏感地评估再灌注治疗后心肌梗死的面积。Bertinchant和Polge[19]的研究也表明H-FABP与心肌梗死面积相关性良好。而王东生等[20]的研究表明，急诊PCI后，冠状动脉开通即刻H-FABP浓度与心肌梗死1周后经单光子发射计算机断层成像所测得的心肌梗死面积密切相关。从上述研究可以看出，动态监测AMI患者血清H-FABP水平可以估测心肌梗死面积的大小，H-FABP越高，提示心肌梗死的面积越大。但由于在AMI发病24小时后血清H-FABP水平即恢复到正常水平，所以监测H-FABP应在发病后24小时内进行。

3.3 评估再灌注治疗 再灌注治疗可以挽救部分心肌，改善患者预后。及时有效而准确地评估治疗效果是再灌注治疗的重要组成部分。李宁和赖登攀[21]共观察了65例AMI患者，入院1小时内接受溶栓或PCI，以再灌注治疗后3小时心电图ST段回落≥50%为血流再通的评价指标。结果显示，再灌注3小时后ST段回降≥50%组和ST段回降＜50%组的H-FABP峰值分别为（24.03±9.12）ng/ml和（32.57±10.25）ng/ml，差异有统计学意义（P＜0.05）；而cTnI测值两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。研究表明，H-FABP可作为评价心肌再灌注疗效的指标之一。陈传民[22]的研究则观察了44例AMI患者溶栓治疗前后血浆H-FABP含量的变化，分别检测两组入院时及溶栓后 1、2、3、4、5、6、8、12、24、48 小时血浆 H-FABP 含量，7 天后行冠脉造影，根据冠脉造影结果分为再通组、非再通组，通过比较发现，再通组血浆H-FABP达峰时间及恢复到正常水平时间均早于非再通组（P＜0.05），说明血浆H-FABP峰值提前可作为评价AMI患者溶栓治疗血管再通的指标。De Groot等[23]也报道H-FABP可以作为评估再灌注治疗效果的心肌标志物。由此可见，在再灌注治疗后检测血H-FABP可以为早期评价再灌注治疗效果提供具有参考意义的信息。

3.4 监测AMI复发 AMI后再梗死在临床上诊断非常困难。冠状动脉造影是最直接、准确的检查，但因为其有创性、较高的费用等原因不能常规使用。而诊断心肌梗死常用的生物标志物（如CK-MB、LDH、cTn等）在血中的浓度要持续数天才恢复正常，故不能早期发现AMI后再梗死。H-FABP在AMI发作后显著升高，24小时后恢复到正常水平。当H-FABP再次升高，提示有AMI后再梗死的可能。因此血浆H-FABP早期监测有助于发现和诊断AMI后再发心肌梗死。Colli等[24]及Azzazy等[25]发现，早期连续检测H-FABP有利于及早发现AMI后再梗死，及时采取有效的治疗措施，可以显著改善患者预后。

3.5 联合其他生物标志物在诊断AMI当中的应用Bruins等[26]在一项系统回顾和荟萃分析中指出，单独检测H-FABP诊断AMI存在一部分假阳性（16%）和假阴性（16%），因此有必要采取H-FABP联合其他生物标志物检测的方法来提高诊断AMI的准确率。Xu等[27]对289例胸痛发作后12 h内的患者进行研究，采用不同的心肌标志物或其组合进行检测，其中H-FABP联合cTnI检测可以进一步提高AMI诊断准确度（91%）、诊断灵敏度（96%）和阴性预测值。Bruins等[26]发现，H-FABP联合cTn检测可以显著提升AMI的诊断敏感性。Lippi等[28]的荟萃分析也有相同结论。Carroll等[12]的研究发现H-FABP联合高敏肌钙蛋白检测可使心肌梗死的早期诊断更加准确。从以上研究可以看出，H-FABP联合肌钙蛋白检测可以使AMI诊断的敏感性和特异性均得到提高，可为AMI患者的诊断提供更强有力的依据。

3.6 预测和评估AMI患者预后 H-FABP有助于AMI的早期诊断，早期评估梗死面积和再灌注治疗效果，因此在预测和评估AMI患者预后方面也有肯定的作用。Matsumoto等[29]的研究共纳入了1283例AMI患者，在恢复期检测其H-FABP水平，并长期随访（随访天数中位数为1785天），其中共有176例患者在随访期间发生了不良事件，包括死亡81例，再发非致死性心梗44例，心衰再入院51例。以6.08 ng/ml为临界值将随访患者分为两组进行比较，结果显示，H-FABP水平高于6.08 ng/ml的患者死亡率和心衰再入院的概率均要明显高于H-FABP水平低于临界值组的患者。多变量Cox回归分析表明，高H-FABP会增加死亡风险和心衰再入院的概率。研究表明，恢复期高H-FABP可以预测AMI患者远期的死亡风险和心衰再入院的概率。Garcia-Valdecasas等[30]的研究则表明，H-FABP是预测AMI患者发病后6个月内发生不良事件的独立预测因子。索蒲霞[31]的研究共分析了120例AMI患者，结果表明，H-FABP越高，发病后心功能越差。治疗后3个月和6个月内，H-FABP增高组患者不良事件发生率均明显高于H-FABP正常组；而且，发生不良事件的患者在AMI发病24小时后H-FABP平均值也明显高于其他患者。该研究结果表明，H-FABP对AMI患者发病后心功能的评估及不良事件的预测具有重要价值。从上述的研究中可以发现，H-FABP可以预测和评估AMI患者预后。

4 讨论和展望

H-FABP作为一种新型的生化标志物，主要存在于心肌细胞中，在心肌坏死的早期即可在血清中检出，其血清浓度可以反映AMI患者病情的严重程度，是一个敏感性高、特异性好的心肌标志物。目前H-FABP在AMI早期诊断和排除诊断方面的作用已经得到了普遍的肯定。国外已有开展实验室和床旁检测的报道。目前我国已经批准上市了HFABP的检测试剂盒，在实际应用过程中与临床符合性良好。然而，和其他的心肌标志物一样，HFABP也存在不足和临床应用上的局限性：①HFABP在骨骼肌细胞中也有少量分布，骨骼肌损伤时，血清H-FABP水平也会升高，与此同时，骨骼肌中的肌红蛋白也会明显升高。因此，通过H-FABP与肌红蛋白的比值，可以鉴别心肌损伤和骨骼肌损伤。②因为H-FABP在血液循环经肾脏代谢快速清除的特点，在心肌梗死24小时后，检测H-FABP的意义和价值不大。③肾功能不全的患者也会出现假阳性。不过可以根据血肌酐发现肾功能不全的患者，校正计算后可避免H-FABP假阳性。此外，HFABP水平还与年龄、性别、运动量有关。在临床诊疗过程中要考虑到上述因素对H-FABP的影响，综合病史、症状、体征和其他检查化验结果才能更好发挥H-FABP的临床作用。目前国内对于H-FABP检验方法的评价、中国人群的参考值尚缺乏统一的认识和标准，还缺乏大样本多中心的随机临床试验进一步验证H-FABP的临床价值。不过，H-FABP特有的生理特性决定了其在心肌梗死的早期诊断方面是具有应用价值的。

此外，关于H-FABP在其他疾病，如不稳定型心绞痛、慢性心衰、川崎病、急性脑梗、病毒性心肌炎、急性肺栓塞、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、一氧化碳中毒等诊疗中的应用也有了初步研究。但目前研究仅处于初步阶段，随着研究的不断深入和完善，H-FABP的临床应用前景是值得期待的。

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唐良秋，E-mail：tlq_550488@sina.com

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