卵圆孔未闭与隐源性卒中的研究进展

闫金红，李国忠

卒中是严重危害人类生命的疾病之一，约40%的卒中患者虽经过全面检查，但仍无法找到明确病因，称之为隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可引起反常栓塞（paradoxicalembolism，PE），导致卒中发作，是CS的一个重要原因[1]。本文将从检查方法、作用、机制及治疗等方面对卵圆孔未闭与CS的研究现状进行介绍。

1 卵圆孔未闭

1.1 何谓卵圆孔未闭 胎儿期卵圆孔作为一个生理通道使血液从右心房流入左心房，维持胎儿血液循环。卵圆孔一般在出生后5～7个月随着肺循环建立、左心房压力增高而关闭。若3岁以后卵圆窝处继发膈和原发膈仍未完全融合，中间遗留斜形的缺损，则称为PFO。成年人中约20%～40%的卵圆孔不完全闭合，留下很小的裂隙[2]。

1.2 PFO与反常栓塞 PFO患者因原发隔与继发隔间残存的裂隙样异常通道，类似一功能性瓣膜，当右房压高于左房压时（如舒张期末、收缩期始、咳嗽、Valsava动作等），左侧薄弱的原发隔被推开，即出现右向左分流（right to left shunt，RLS）。使得患者的静脉血栓可以从右心通过该缺损进入左心，造成大循环的动脉栓塞，称为PE。

1.3 PFO检查方法 检测PFO的方法主要包括经食道超声心动图（transesophageal echocardiogtaphy，TEE）、经胸壁超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）、经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）发泡试验，心腔内超声（itracardiac echocardiography，ICE）及动态增强磁共振成像等。

1.3.1 经食道超声心动图 TEE是诊断PFO的首选方法。TEE可以显示房间隔的结构，测量卵圆孔的大小，通过彩色多普勒可观察到经过卵圆孔的异常血流，同时还可观察到左心耳有无房间隔膨出瘤或血栓等。而注射声学对比剂的增强TEE可显著提高该检查的灵敏度，其对PFO诊断的灵敏度和特异性可达100%，是诊断PFO的金标准[3]。对于需要行卵圆孔封堵治疗的患者而言，术者准确了解患者PFO的形态对于提高手术成功率，降低并发症具有重要意义。术者需详细了解PFO的入口和出口大小、PFO的隧道长度、继发隔的厚度、是否合并房间隔膨出瘤及其尺寸、有无房间隔缺损或异常欧氏瓣等其他异常[4]。此时，二维TEE在测量PFO的隧道长度、继发隔的厚度、房间隔膨出瘤尺寸等方面往往不尽人意，而使用三维经食管超声（three-dimensional transesophageal echocardiography，3D-TEE）则可以做出清晰且准确的测量[4-5]，但是目前国内3D-TEE数量有限且经验有待积累。因TEE需要进行食管插管，有一定痛苦，患者不易接受，作为常规筛查手段比较困难。

1.3.2 经胸超声心动图 由于自身条件的限制，TTE显示PFO的效果不佳。近年来，随着经验和技术的提高，一些研究也发现，静脉注射激活的生理盐水，可以显著提高TTE发现PFO的阳性率[6-7]，但一些较小PFO还有可能被遗漏[2，7]。

1.3.3 经颅多普勒微泡试验 经颅多普勒微泡试验[也称经颅多普勒超声增强对比试验（contrast transcranial Dopplerultrasound，cTCD）]，显示RLS的敏感性极高且易于操作，是筛查PFO和评估封堵术后是否存在残余分流的最常用手段，除了定性之外，cTCD更重要的作用是对RLS做出半定量的判断。鉴于70%以上的RLS来自于PFO，所以cTCD检查结果阳性者，PFO的可能性最大，但需要TEE或血管成像除外肺动静脉畸形等。由于cTCD检查技术简单无创安全，准确性较好，且患者容易接受，现多被广泛应用。

1.3.4 其他检查技术 有报道应用磁共振成像和多排螺旋计算机断层扫描筛查PFO，但由于敏感性和特异性均较差，目前仍无法代替超声检测[8-9]，其他方法还包括选择性血管造影和同位素扫描等。

2 隐源性卒中

2.1 何谓CS 虽然导致卒中的已知病因超过150种，但仍有患者未能找到明确的病因[10]，这些经过全面筛查仍不能明确病因的缺血性卒中，称为CS，一般认为有约40%的缺血性卒中属于CS[1]。一般认为所谓的“隐源性”包括3层含义：①限于医学理论和技术的滞后，虽经过全面检查，但部分缺血性卒中目前确实找不到任何的病因；②部分缺血性卒中发病后，诱发和致病因素消失得较快，延迟的检查使病因难以捕捉；③经治医生认知的欠缺或检查仪器敏感性不够而造成了漏诊。

2.2 CS常见病因 其实，部分所谓的CS是可以明确病因的。目前已知的“隐源性”病因主要包括PFO合并静脉栓子、主动脉弓粥样硬化斑块和阵发性心房颤动；罕见的原因有感染、中毒和血管痉挛等[11]，近来发现对于部分CS患者，第Ⅵ型易损动脉粥样硬化斑块可能是诱因之一[12]。以上所提到的病理状况与CS关系的研究结果均来自统计学，缺乏直接的证据。

3 PFO与CS

3.1 何谓反常栓塞 PE是PFO导致CS的主要机制，PE是指发生于静脉系统的栓子，经异常通路到达体循环动脉系统，造成脑、肾、脾或肠道等器官的梗死。PE若发生在脑部，造成缺血性卒中者称之为反常性脑栓塞[13-14]。

3.2 PE的产生必备条件 PE的产生必须具备3个条件：①存在异常通道：正常情况下，来自静脉系统的微小栓子进入到肺循环后，会被肺内巨大的毛细血管网过滤掉，但假如存在异常的旁路，携带栓子的部分静脉血就可以通过此旁路直接进入到体循环动脉系统。②右心房压力增高并超过左心房：当我们进行举重、擤鼻涕、咳嗽、恶心、呕吐、吵架甚至排便等动作时，使右心房压力增高并超过左心房，最终能够导致右向左分流的发生[13]。③静脉系统的栓子：静脉系统的栓子（包括血栓、空气栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物质等。

3.3 栓子从何而来 当我们考虑存在PE时，前两个条件很容易满足，但是很多患者无法查到静脉系统栓子的来源，这使临床医生很是困惑，到底栓子从何而来？研究显示，导致CS的栓子多来自于深静脉且无症状性，所以深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的诊断应依靠辅助检查而非临床表现[15]。有研究对病因不明和病因明确的急性缺血性卒中患者的盆腔DVT发生率进行了比较，结果发现CS患者盆腔DVT的发生率为20%，而病因明确的卒中患者DVT的发生率仅为4%[16]。

没有临床症状且发生于肢体远端的深静脉血栓，有人称之为孤立远端深静脉血栓。关于CS患者DVT的问题，包括血栓的发生率、产生时机、存活时间等，目前人们了解很少，相关研究及报道也很少，造成这种情况的原因可能主要是：①检测的时机问题。DVT形成后，体内的纤溶系统很快被激活，使得血栓在较短时间内溶解消失，迟到的检测会造成漏诊；②由于DVT多无症状性，所以导致筛查DVT的积极性不够；③检查技术的敏感性较低。临床筛查DVT多应用超声波技术，但超声波无法进行盆腔静脉检查，即使对于下肢深静脉，超声检查的准确性也与操作者密切相关；因为孤立远端深静脉血栓一般没有相应的症状，依据医学伦理学的要求，有创或较为昂贵的血管造影检查很难被患者所接受，这无疑也增加了发现DVT的难度[17]。

人们普遍认为久坐少动、长途旅行、产后及术后制动等外因容易造成静脉血栓，推测抗磷脂抗体综合征、蛋白激酶C和S障碍、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突变等内因容易导致高凝状态[18-19]，也有人认为在未闭的卵圆孔处可能存在原位血栓，当其脱落时会导致反常性脑栓塞发生，但这仅限于理论猜测，需要数据去证明这些假说。

4 PFO的治疗与预后

4.1 药物治疗 PFO药物治疗包括抗凝与抗血小板治疗，哪种药物效果更好还未达成统一意见。比较抗血小板聚集与抗凝疗效的临床试验相对较少，有研究认为华法林优于阿司匹林[20]，也有研究显示两者治疗PFO患者的卒中发生率与病死率差异无显著性[21-22]，还有研究甚至认为任何的药物对缺血性卒中的防治均无效[23]。同样的问题，不同研究者竟得出了完全不同的结论，对此现象合理的解释是此类临床试验在设计上可能存在严重的问题[24-26]。

4.2 介入治疗 随着各种封堵器的发展，通过介入方法预防PFO患者PE发生成为可能。但是对预防卒中再发中，PFO封闭治疗是否优于单纯药物治疗仍有争议。新近先后完成的比较经皮封堵术和药物疗效的3项随机对照研究均提示手术干预与药物治疗之间差异无显著性[27-29]。结果公布后，争议也随之不断出现，主要是质疑临床试验设计的合理性[24-25]，比如，卵圆孔封堵或药物治疗合并PFO的CS试验（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSUREI）将高凝状态排除在外、卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和经皮卵圆孔封堵与药物治疗CS试验（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽视了试验组和对照组患者之间“栓子”的匹配性；根据卒中的复发率，应用流行病学原则估算，若随访2年或5～10年，试验组或对照组的样本量分别至少为1 500例或380例，而上述各研究的样本量均远远地低于此估算值[25]。因此，卵圆孔封闭治疗的效果还需更多大样本、长时间的研究来回答。

4.3 手术治疗 手术治疗也是治疗PFO的手段之一，但缺点是创伤大，且术后仍会再发卒中，现已不是治疗PFO的主要方法。

4.4 PFO复发 关于PFO相关性CS的复发率，目前仍缺少大样本的流行病学资料。小样本短时间随访的研究较多，但数据差别极大，年复发率从0.7%到8.9%[27，29-30]不等。

对于PFO与卒中关系的临床研究，有许多问题依然悬而未决。PFO相关CS的确切发病率和复发率依然未知，静脉血栓产生的时机、血栓存活的时间和发生率等仍未明确，而且哪些防治措施合理更无答案；伴有大量分流量和房间隔瘤的PFO，在大多数研究中被认为与卒中有关，然而，随着PFO的发现，新技术包括植入式心脏监测器和磁共振成像斑块形态分析，认为隐源性心房颤动和严重的软斑块的破裂，是可能被忽略的CS的原因[31]。这就可能提示，在许多CS患者中，PFO可能只是巧合。只有通过多中心参与、较长的随访时间、大样本量且设计严谨的随机对照临床试验得出结论。

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【点睛】本文从检查方法、作用、机制及治疗等方面对PFO与隐源性卒中的研究现状展开介绍，发现许多问题依然悬而未决，隐源性心房颤动和严重的软斑块的破裂，可能是引起CS的原因。