牵牛子散联合托吡酯对难治性癫痫疗效及认知功能的影响

梁桂美，麦绮红，陆晓晖

(广东省佛山市顺德区第一人民医院，广东 佛山 528300)

癫痫是神经内科常见的脑部慢性疾病，临床表现为间歇性神志昏迷、肢体抽搐、口吐涎沫等[1]。由于发病机理复杂，目前尚难以治愈，临床治疗主要以减少发病次数、控制病情进展为目的，其中70% ～80%的患者经规范化治疗后可正常学习、工作和生活，但约30%的患者仍难以控制发作，迁延进展成为难治性癫痫[2]。难治性癫痫患者认知功能普遍受损，成为其社会功能缺失、生活质量下降、意外受伤甚至死亡的重要原因[3]。笔者观察了牵牛子散联合托吡酯治疗难治性癫痫的疗效及对认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择医院2011 年10 月至2013 年12 月收治的难治性癫痫患者100 例，参考2001 年国际抗癫痫联盟制订的诊断标准[4]，均行临床和脑电图确诊。纳入标准:既往至少单用或合用一线抗癫痫药物超过2 年，血药浓度达到治疗剂量，仍不能有效控制发作，过去平均每月至少发作4 次;有家族遗传史或大型发病史;神志清晰，听力和言语功能正常，配合检查;患者及家属对试验内容充分了解并签署知情同意书。排除标准:颅内病变或其他神经系统病变;合并其他内、外科疾病;严重心、肺、肾、肝等功能损害;妊娠期或哺乳期妇女。本研究获得医院伦理委员会批准。将100 例患者随机分为两组，各50 例。对照组中，男29 例，女21 例;年龄2 ～56 岁，平均(29.3 ±16.5)岁;病程1 ～8 年，平均(4.3±1.7)年。观察组中，男32 例，女18 例;年龄1 ～57 岁，平均(31.3 ±16.9)岁;病程1 ～8 年，平均(4.5±1.9)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予丙戊酸钠片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020847，规格为每片0.2 g)，起始剂量为5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加给药剂量，每次增加量为5.0 ～10.0 mg/(kg·d)，直至出现显著疗效为止，此剂量作为维持剂量，1 日2 次，治疗上限剂量为30.0 mg/(kg·d);同时给予托吡酯片(西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555，规格为每片25 mg)，起始剂量为0.50 ～1.00 mg/(kg·d)，1 日1 次，逐周增加给药剂量，每次增加量为0.60 ～0.80 mg/(kg·d)，直至出现显著疗效为止，此剂量作为维持剂量，1 日2 次，治疗上限剂量为8.00 mg /(kg·d)。观察组患者给予牵牛子散和托吡酯片治疗。牵牛子散为院内制剂，将牵牛子晒干后，与石菖蒲、枯矾、龙骨、地龙等药物研磨成粉状，装入胶囊内口服，1 次3 粒，1 日3 次，小儿减量;托吡酯用法与对照组相同;1 个月为1 个疗程。两组患者均治疗12 个疗程，即1 年。

1.3 观察指标及疗效判定标准[5]

于治疗3 个月及1 年时对比临床疗效。治愈:治疗后每周定期复查1 次，临床症状消失，脑电图检查正常，停药1 年未复发;有效:发病间期延长，发作次数减少50%以上，持续时间短，症状减轻，脑电图检查有明显好转;无效:发作次数减少50%以下，或治疗后短期内症状有所减轻但维持时间短、停药即复发和脑电图无改变。于治疗前、治疗3 个月及1 年时应用韦氏成人(儿童)智力量表测定认知功能，大于81 分为正常，71 ～80 分为轻度认知障碍，61 ～70 分为中度认知障碍，小于60 分为重度认知障碍。定期检查肝肾功能、血常规和尿常规，密切观察治疗过程中出现的不良反应。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1 至表3。治疗期间均未出现肝肾功能、尿常规、血常规异常现象。对照组有18 例患者出现不良反应，包括体重减轻、恶心呕吐、嗜睡、注意力不集中、性格改变或出现精神症状等，发生率为36.00%。观察组有19 例患者出现不良反应，包括体重减轻、恶心、轻微腹痛或腹泻、嗜睡、注意力不集中及精神症状等，发生率为38.00%，未出现严重腹泻，患者耐受性较好，未影响治疗。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)，n=50]

表2 两组患者发病次数比较( ± s，次)

表2 两组患者发病次数比较( ± s，次)

注:与本组治疗前比较，#P ＜0.05;与对照组治疗1 年后比较，＊P ＜0.05。表3 同。

组别对照组(n=50)观察组(n=50)治疗前4.8 ±0.5 4.8 ±0.6治疗3 个月3.9 ±0.8#3.8 ±0.7#治疗1 年3.0 ±1.1#1.9 ±0.9#＊

表3 两组患者认知功能评分比较( ± s，分)

表3 两组患者认知功能评分比较( ± s，分)

组别治疗前 治疗3 个月 治疗1 年对照组(n=50)观察组(n=50)81.5 ±5.9 80.8 ±5.7 73.8 ±5.3#77.8 ±5.0#＊67.4 ±7.7#71.5 ±6.2#＊

3 讨论

流行病学调查表明，我国癫痫的发病率为4.6‰ ～4.7‰，其中80.9%的患者认知功能显著低于正常人[6]。认知功能的下降与癫痫发作都会严重影响患者的生活质量，其致残的可能性也远超癫痫发作本身。尤其对于难治性癫痫患者，治疗目的已从完全控制癫痫发作转为最大限度地提高生活质量。但研究显示，常规一线抗癫痫药在减少发作次数的同时，会造成器质性或可逆性认知功能损害[7]。其中，托吡酯通过多重抗癫痫的作用机制成为治疗难治性癫痫的有效药物之一，但该药对中枢神经的损害也不容忽视，主要表现为记忆力减退、注意力不集中、找词困难、语言流畅性差等[8]。其与丙戊酸钠等广谱抗癫痫药联用，虽有一定的协同作用，能提高临床疗效，但也会进一步损害认知功能[9]。

中医对癫痫早有认识，《黄帝内经》认为，“癫”即癫狂，表示发作时的意识障碍;“痫”即抽搐，表示发作时的痉挛状态。痰瘀滞气，气机阻遏失畅，则内旋上逆，即谓“内风作崇”而致痫症发作，因此痰瘀是致痫之本，风寒湿火、饮食劳倦、七情过激等为发病诱因。治疗方面，发作期时首先治标，尽快解除患者昏厥和抽搐的危急状态，宜豁痰开窍、熄风止痉;在休止期或缓解期时治本，以健脾化痰、补益肝肾、养心安神为治疗原则，除其痰、风之源，防止复发。牵牛子是牵牛子系旋花科植物裂叶牵牛或圆叶牵牛的干燥成熟种子，始载于《名医别录》，具有泻水通便、消痰涤饮杀虫攻积的功效。牵牛子散中牵牛子为君药，泻下去积，降上扰之风痰;石菖蒲芳香开窍，和中化湿;枯矾取其酸苦涌泄，能吐利风热之痰涎;龙骨、地龙有镇惊、潜阳、通经活络等抗癫痫作用。诸药合用，既能控制急性发作，又可从根本上祛除病因。本研究结果显示，观察组的治愈率显著高于对照组(P ＜0.05)，表明牵牛子散联合托吡酯治疗难治性癫痫的长期疗效优于对照组。此外，近年研究发现，牵牛子粗提物具有激活钙调神经磷酸酶的作用，能明显改善记忆，对老年痴呆症和精神病有一定疗效。本研究结果显示，治疗3 个月和1 年时，观察组患者的认知功能水平均明显高于对照组(P ＜0.05)，上述药理学机制可能是产生这一差异的原因[10]。值得注意的是，牵牛子有小毒，剂量过大可引起呕吐、腹痛、腹泻等，因此患者需严格遵照医嘱服用，体弱、大便溏泻、呼吸气短、脉弱者禁用，在治疗开始时，先试用较小剂量，再根据病情适当调整，身体出现不适时应立即进院检查，防止其他并发症发生。但本研究结果显示，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

综上所述，牵牛子散联合托吡酯治疗难治性癫痫的长期疗效好，对患者认知功能的损害较小，在医生指导下用药不会增加不良反应，值得临床推广。

[2] 吴立文. 难治性癫痫的诊断和治疗[J]. 中华神经科杂志，2002，35(1):55.

[3] Mohanraj R，Norrie J，Stephen LJ，et al.Mortality in adults with newly diagnosed and chronic epilepsy:a retrospective comparative study[J].Lancet Neurol，2006(5):481 -487.

[4] 吴 江. 神经病学[M]. 北京:人民卫生出版社，2005:264.

[5] 周秀荣. 联合用药与单药治疗癫痫临床疗效的对比[J]. 沈阳中医学院学报，2013，35(3):197 -199.

[6] 洪 震，黄茂盛. 癫痫患者的认知功能状况分析[J]. 临床神经电生理学杂志，2002(2):88 -90.

[7] Stephen LJ，Kwan P，Brodie MJ.Does the cause of localisation-related epilepsy influence the response to antiepileptic drug treatment？ [J] .Epilepsia，2001，42(3):357 -362.

[8] Lee HW，Jung DK，Sub CK，et al.Congitive effects of low-dose topiramate monotherapy in epilepsy patients:a 1 year followup[J]. Epilepsy Behav，2006，8(4):736 -741.

[9] 朱 权，袁贤瑞，孙之洞. 癫痫的流行病学与社会学分析和我国的研究现状及对策[J]. 山西医科大学学报:基础医学教育版，2005，7(2):218.

[10] 敖冬梅，魏 群. 牵牛子研究进展[J]. 中国中医药信息杂志，2003，10(4):77 -80.