活性维生素D联合氯沙坦治疗IgA肾病临床疗效观察

苏醒 包蓓艳 尤晓青

●药物与临床

活性维生素D联合氯沙坦治疗IgA肾病临床疗效观察

苏醒 包蓓艳 尤晓青

IgA肾病是常见的一种原发性肾小球肾炎，15%～20%的患者在诊断本病后10年内进入终末期肾衰竭（ESRD）[1]。活性维生素D（1，25-二羟维生素D3）除有钙、磷调节作用外，还有免疫调节作用，已用于系统性红斑狼疮[2]、类风湿性关节炎[3]等多种免疫相关性疾病的治疗；Liu等[4]研究表明骨化三醇能有效降低IgA肾病患者蛋白尿。因此，笔者采用活性维生素D（骨化三醇）联合氯沙坦治疗IgA肾病患者，现将结果报道如下，并对其疗效及安全性作一探讨。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2011年3月至2013年3月在我院住院行肾活检确诊为IgA肾病的60例患者，采用随机数字表法分为联合治疗组和氯沙坦组，每组30例。其中联合治疗组男14例，女16例；年龄16～51岁，平均（32.50±9.37）岁；病程3d～7年，中位数55d。氯沙坦组男13例，女17例；年龄22～49岁，平均（33.43±8.28）岁；病程7d～6年，中位数65d。两组患者性别、年龄、病程方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。另选取2011年3月至2013年3月我院门诊随访中氯沙坦治疗12周蛋白尿不缓解（治疗后24h尿蛋白定量≥1.0g或减少幅度＜50%）的IgA肾病患者30例，其中男12例，女18例；年龄23～48岁，平均（34.93±7.90）岁；病程4个月～5年，中位数10个月。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）肾活检病理符合IgA肾病；（2）24h尿蛋白定量＜3.5g；血白蛋白≥30g/L；肾小球清除率（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）；血清总钙＜2.5mmol/L；（3）未接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗；（4）经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书，临床资料完整，遵医嘱按时服药。排除标准：（1）继发性IgA肾病；（2）病理表现弥漫重度系膜增生、内皮细胞增生，急性、亚急性肾间质病变；（3）基础血压＜100/55mmHg，预计不能耐受氯沙坦100mg/d；（4）慢性肝病、肝功能异常；心功能不全（NYHA≥3级）、心肌梗死、严重心脏瓣膜病变；恶性高血压、难治性高血压；甲状腺功能异常；严重胃肠道疾病、慢性腹泻；恶性肿瘤；精神疾病、酗酒等。

1.3 方法 联合治疗组：口服骨化三醇胶丸（上海罗氏制药）0.25μg/d，氯沙坦片（默沙东公司）100mg/d；氯沙坦组：口服氯沙坦片100mg/d；均治疗6个月。对氯沙坦（口服氯沙坦片100～200mg/d）治疗12周蛋白尿不缓解的IgA肾病患者（未缓解组），联合骨化三醇胶丸0.5μg/ d，口服治疗12周。所有患者均予低盐（氯化钠＜6.0g/d，测24h尿钠＜100mmol/L）、优质蛋白饮食；血压≥130/ 80mmHg的患者予钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、利尿剂等控制血压达标，但不调整肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂。

1.4 观察指标 比较联合治疗组和氯沙坦组治疗前后24h尿蛋白定量、血肌酐水平及联合治疗组治疗后有无高血钙发生；比较足量氯沙坦治疗尿蛋白不缓解的IgA肾病患者联用骨化三醇治疗前后24h尿蛋白定量、血肌酐、血钙、血磷水平。

1.5 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；组内治疗前后数据采用配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

2.1 联合治疗组和氯沙坦组患者治疗前后血生化指标比较 两组间治疗前24h尿蛋白定量、血肌酐水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），在治疗6个月后两组24h尿蛋白定量均较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.01），联合治疗组24h尿蛋白定量减少更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；血肌酐水平在各组治疗前后及两组间治疗后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。联合治疗组无高血钙发生，详见表1。

2.2 未缓解组联合骨化三醇治疗后血生化指标的变化 该组患者联合骨化三醇治疗12周后24h尿蛋白定量低于联合治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01），且其中13例（43.3%）患者蛋白尿缓解（24h尿蛋白定量＜1.0g且减少幅度＞50%）。血肌酐水平在治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），血钙在联合治疗后升高，差异有统计学意义（P＜0.01），但无高血钙发生，血磷比较差异无统计学意义（P＞0.05），未发现其他不良反应，详见表2。

表1 联合治疗组和氯沙坦组治疗前后血生化指标比较

表2 未缓解组联合骨化三醇治疗后生化指标比较

3 讨论

IgA肾病是引起慢性肾功能不全的常见原因，传统治疗方法包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、扁桃体切除等，总体疗效不很满意；有许多小样本研究显示糖皮质激素及免疫抑制剂对IgA肾病治疗有效，但均未得到大型临床研究的证实（除新月体型肾炎外）。因此，寻找其他治疗IgA肾病的手段显得尤为重要。有证据证明减少蛋白尿是IgA肾病病变减轻和预后较好的标志[5]。目前普遍认为，尿蛋白控制在＜0.5g/24h，能有效地抑制肾小球硬化，同时水肿、低蛋白血症也能得到改善[6]；甚至有研究对72例血尿或伴有微量蛋白尿（0.1～0.4g/24h）的患者进行7年的随访发现，44%的患者出现病情的进展[7]（33%的患者蛋白尿超过1g/d，26%的患者出现高血压,7%的患者出现肾功能不全）。由此可见，尽可能的减少蛋白尿是IgA肾病治疗的靶目标之一。活性维生素D（1，25-二羟维生素D3）是维生素D的活性代谢产物，近些年研究发现，其除在调节钙磷代谢平衡方面有重要作用外，还对许多组织细胞增殖、分化、造血系统、免疫系统以及内分泌源性激素分泌方面也发挥着重要调节作用，同时它的生物效应由VDR（维生素D受体）介导[8]；国外多项研究证实：活性维生素D3及其类似物可降低肾素基因启动因子活性从而直接抑制肾素表达，降低血管紧张素Ⅱ的水平；Zhang等[9]通过敲除小鼠VDR（维生素D受体）模型，给予1，25-二羟维生素D3干预，证实活性维生素D3能抑制肾素、TGF-β表达，减少尿蛋白，延缓肾衰竭进展。一些临床和动物实验发现：在慢性肾脏病早期也存在活性维生素D的不足，早期补充活性维生素D具有独立于钙磷代谢之外的肾脏保护作用[10]；临床资料显示：对IgA肾病和3～4期慢性肾脏病患者，活性维生素D具有减少蛋白尿作用[11-12]。因此设计本研究，目的在于观察活性维生素D3（骨化三醇）联合氯沙坦治疗IgA肾病（中小量蛋白尿和单用氯沙坦降尿蛋白效果不佳）的临床效果，结果发现活性维生素D联合氯沙坦能有效减少IgA肾病患者的尿蛋白，安全性好；对于足量氯沙坦治疗I-gA肾病蛋白尿不缓解的患者联合骨化三醇0.5μg/d可进一步减少患者尿蛋白，使其中43.3%的患者达到蛋白尿缓解，且未发现不良反应。鉴于我们观察期短，活性维生素D3（骨化三醇）联合治疗的长期疗效有待进一步研究。

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2014-12-29）

（本文编辑：严玮雯）

315100 宁波市泌尿肾病医院肾内科

包蓓艳，E-mail：baobeiyan2007@sina.com