系统性疾病相关ILD患者血清CEA水平与疾病严重程度及预后的相关性

金前 许先荣 郑继生 周颖 柴秀娟 黄飞华

系统性疾病相关ILD患者血清CEA水平与疾病严重程度及预后的相关性

金前 许先荣 郑继生 周颖 柴秀娟 黄飞华

目的 研究血清癌胚抗原（CEA）在系统性疾病相关的间质性肺病（ILD）患者中的表达情况，及其与疾病严重程度及预后的相关性。方法 收集80例系统性疾病相关ILD患者，并设立对照组，统计血清CEA水平，并将血清CEA水平与疾病严重程度指标进行Pearson相关分析，最后采用Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析评估血清CEA水平对1年生存率的影响。结果病例组血清CEA水平明显升高，血清CEA水平与ILD严重程度指标均相关，并与1年生存率显著相关（均P＜0.05）。结论 血清CEA水平是评估系统性疾病相关ILD病情及预后有较好相关性的血清学指标。

癌胚抗原 间质性肺病 结缔组织病 预后

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation of serum carcinoembryonic antigen(CEA)levels with the severity and survival of systematic disease-related interstitial lung disease(ILD). Methods Serum CEA levels were measured by microparticle enzyme immunoassays(Abbott kits and AxSYM system in 80 patients with ILD and 80 healthy subjects.Correlation of serum CEA levels with pulmonary function(DLco%and FVC%and OI)was evaluated by Pearson's correlation;that with fibrosis score on HRCT was analyzed by Spearman's correlation.Survival curve of patients was generated using Kaplan-Meier method, equality of survival distributions was tested using log-rank testing,univariate and multivariate Cox regression analyses. Results Serum CEA levels were higher in ILD patients than those in controls(P＜0.05),were correlated with DLco%,FVC%,OI and fibrosis score on HRCT(P＜0.05).Serum CEA levels were negatively correlated with 1-y survival of patients(P＜0.05).Univariate and multivariate Cox regression analysis demonstrated that serum CEA was an independent predictor of survival(HR=1.847,P=0.000). Conclusion Serum CEA can be a cost-effective and convenient marker to evaluate disease severity,survival and prognosis of patients with systemic disease-related ILD.

间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组非肿瘤、非感染性疾病群。分为5大类：系统性疾病相关的ILD、环境因素或药物所致ILD、肉芽肿性疾病所致ILD、特发性间质性肺炎以及其他弥漫性肺病。结缔组织病相关性间质性肺病（connective tissue disease with interstitial lung disease，CTD-ILD）和未分化结缔组织病相关性肺病（UCTD-ILD）是系统性疾病相关的ILD的主要类型。传统的ILD严重程度评估指标有高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）肺纤维化评分、氧和指数（oxygenation index,OI）以及肺功能。但并非所有患者都适合这些检查,在ILD预后评估中更是缺乏相关指标。我们在临床工作中发现，一些系统性疾病相关ILD的终末期患者血清癌胚抗原（CEA）水平明显升高，因此，检测这些患者血清中CEA水平，评估其与疾病严重程度及预后的关系，判断其是否可作为严重程度评估和预后判断的新指标，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 纳入2007年8月至2014年2月于我院就诊的80例系统性疾病相关的ILD患者，设为病例组，并选取同期健康体检者80例作为对照组。数据均来自于第一次入我院治疗的资料记录。所有ILD患者均随访1年，1年内死亡的患者则随访至死亡日期。本研究经我院医学伦理委员会审查通过。由于本研究为回顾性研究，所以并无书面知情同意书。病例组纳入标准：（1）诊断明确：CTD的诊断参照美国风湿病协会的诊断标准，UCTD的诊断则参照MOSCA等经过修订的严格标准[1]，病例经过HRCT检查明确存在肺部间质改变；（2）无恶性肿瘤病史，无可能导致血清CEA升高的疾病如胰腺炎、胆囊炎及溃疡性结肠炎等。最终入选的病例包含62例CTD-ILD和18例UCTD-ILD。其中CTD-ILD包括31例类风湿性关节，8例干燥综合征，4例多发性肌炎/皮肌炎，5例系统性硬化，3例系统性红斑狼疮，4例强直性脊柱炎以及7例混合性结缔组织病患者。病例组与对照组在种族、性别、身高（差异＜4cm）、体重（差异＜5kg）、吸烟情况以及所患的其他基础疾病方面进行配对，两组性别、年龄、吸烟情况以及其他方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

1.2 方法 每例患者4项检查（血清CEA检测、动脉血气分析、胸部HRCT检查以及肺功能测定）均在同一日完成。

1.2.1 血清CEA的检测 血液标本均采集于上午7∶00～08∶00。在采集血液标本后的4h内进行血清CEA检测。检测方法采用微粒子酶免疫检测法（雅培试剂盒以及AXSYM系统），具体步骤参照试剂盒说明书。

1.2.2 肺功能测定 肺功能测定指标主要包括一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLco%）和用力肺活量占预计值百分比（FVC%），检测仪器为德国耶格Master－Screen PFT肺功能仪。

1.2.3 OI检测 由机械通气参数或吸氧流量表获得吸入氧浓度，由动脉血气分析获得动脉血氧分压（mmHg），OI计算公式为：OI=动脉血氧分压/吸入氧浓度。

1.2.4 HRCT肺纤维化评分 胸部HRCT由2位放射科专家进行双盲的肺纤维化评分。最终结果取2位专家的平均值。HRCT肺纤维化评分分为4等级：1分，≤25%受累；2分，26%～50%受累；3分，51%～75%受累；4分，76%～100%受累。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0.0统计软件，测得计量资料采用表示，两组间血清CEA水平的比较采用两样本均数的t检验及Wilcoxon秩和检验。血清CEA水平与DLco%、FVC%、OI之间的关系采用Pearson相关分析，血清CEA水平与HRCT肺纤维化评分之间的关系采用Spearman相关分析。以血清CEA水平的中位数作为分界点进行生存分析。从第一次因ILD至我院就诊，至死亡或最后一次随访，作为生存时间。Kaplan-Meier法绘制生存曲线。对相关因素进行生存率的单因素分析,比较采用Log-rank方法检验，对单因素分析有统计学意义的影响因素进行Cox回归模型多因素分析。

2 结果

2.1 研究对象基本信息及临床特征 见表1。

由表1可见，两组在年龄、性别、吸烟情况方面无统计学差异（均P＞0.05）；在肺功能、HRCT肺纤维化评分、OI方面，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组血清CEA水平比较 病例组CEA水平为（7.19±3.89）ng/ml，对照组为（3.36±1.40）ng/ml，病例组较对照组明显升高（P＜0.05）。

2.3 病例组血清CEA水平和疾病严重程度的相关性见表2、图1。

由表2、图1可见，病例组血清CEA水平与ILD严重程度指标均相关（均P＜0.05），其中以OI与血清CEA水平的相关性最好（R2=0.720）。

图1 80例ILD患者的血清CEA水平与DLco%的直线回归图（P=0.000,R2=0.662）

2.4 血清CEA水平与预后的相关性

2.4.1 生存分析 以病例组血清CEA水平的中位数作为分界点，分为高血清CEA水平组（n=40,血清CEA＞6.145ng/ml）及低血清CEA水平组（n=40,血清CEA＜6.145ng/ml），并分别绘制CEA水平＞中位数的生存曲线以及CEA水平＜中位数的生存曲线。高血清CEA水平患者的1年生存率显著下降，详见图2。

图2 80例ILD患者的1年生存率曲线图

2.4.2 预后评估指标的筛选 将病例组的各项临床指标以及血清CEA水平作为变量，进行单因素Cox回归分析（表3），发现血清CEA水平的P＜0.05，而性别变量的P值较高，故不入选多因素Cox回归分析。最后将年龄、吸烟情况以及血清CEA水平3个变量进行多因素Cox回归分析（表4），最终能作为预后判断指标的仅为血清CEA水平（HR=1.847，P=0.000）。

表3 80例ILD患者各项变量的单因素Cox回归分析

表4 80例ILD患者入选变量的多因素Cox回归分析

3 讨论

CTD以及UCTD均易并发ILD。在各种CTD中，较易并发ILD的有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎/皮肌炎、系统性硬化以及混合型结缔组织病。UCTD在本质上与CTD一致，只是目前尚未有统一的标准对其进行分类诊断。UCTD的临床及血清学特征与CTD相同，并发ILD情况亦与CTD相同[1]。CTD-ILD和UCTD-ILD是系统性疾病相关的ILD的主要类型，故本研究将两者作为整体进行研究，统称为系统性疾病相关ILD。

通过此项回顾性研究，我们发现系统性疾病相关的ILD患者血清CEA水平有所升高，这一结论与以往的研究结果相一致。目前已有研究表明，在CTD如干燥综合征、强直性脊柱炎、成人Still病以及类风湿性关节炎中，CEA水平有明显升高。甚至研究发现类风湿性关节炎患者血清CEA及糖类抗原19-9水平均有不同程度的升高。对于这一研究结果，具体机制尚不明确。在类风湿性关节炎患者的关节腔积液中CEA水平升高，升高的CEA来源于损害的关节滑膜[2]。而CTD导致的其他部位受累病灶是否也能分泌CEA不得而知。在最近一项关于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的研究中，研究者对患者进行了肺活检，发现受累的肺泡上皮可释放CEA，且IPF患者支气管肺泡灌洗液中CEA水平明显升高[3]。以上研究均表明，纤维化的肺组织可产生CEA。虽然这些数据来源于IPF的研究，但IPF与系统性疾病相关的ILD肺部表现类似，且近期研究认为IPF可能存在潜在的CTD及UCTD[4]，故相关数据有一定的借鉴意义。

本研究还发现ILD患者的血清CEA水平与疾病的严重程度密切相关，这为今后评估病情及严重程度提供了简单易获取的指标。评估ILD严重程度的传统指标一般有HRCT肺纤维化评分、OI以及肺功能情况，但这些检查并非对所有患者适用。

重症患者无法耐受肺功能检查，频繁的HRCT检查在安全和经济负担上存在问题，而OI可因感染、肺水肿等因素而在短时间内发生变化。在这些情况下，简单且易获取的评估指标显得尤为重要。故血清CEA检测用于评估病情严重程度有其优势。Fahim等[3]曾对41例IPF的患者进行研究，发现血清CEA水平与肺组织的病理改变和纤维化评分密切相关。虽然肺纤维化的患者肺癌的发病率有所升高[5-6]，但ILD患者血清CEA水平的身高并不意味着肺癌的存在。有研究表明，肺纤维化和肺癌在生物学改变及相关机制方面存在相似性[7]。在肺纤维化过程中，肺泡上皮细胞经历了一系列变化：上皮细胞形态学改变、细胞支架改变、介于Ⅰ型和Ⅱ性肺泡上皮细胞之间的异常表型上皮细胞的形成，最后形成异常上皮细胞增殖和化生性改变。在重症肺纤维化中，骰状肺泡上皮细胞是上皮更新的主要来源，而相关肿瘤指标如CEA很有可能是由这些细胞释放的[3]。

近年来，随着药物的合理使用，ILD的整体预后有所改善[8]。亦有学者认为肺纤维化患者若合并存在CTD，其预后及生存情况较好[9]。即便如此，ILD的预后评估仍存在困难，ILD的临床及病理诊断仍是判断预后及生存情况最主要的指标。疾病的分类诊断成为预后评估的唯一信息来源。然而，ILD的疾病分类诊断目前仍有一定争议，甚至最新指南亦建议在分类诊断ILD时应考虑隐性存在的CTD以及CTD诊断的准确性。如果诊断有误，预后判断则不能准确[10]。因此，寻找判断预后和评估严重程度的简易指标具有一定的意义。

本研究的生存分析发现，血清CEA水平与系统性疾病相关ILD的1年生存率相关，CEA水平高，则1年生存率低。以往的研究也发现类风湿性关节炎患者血清CEA水平可用于评估患者预后，并且与患者血清类风湿因子水平相关。本研究首次使用血清学指标对ILD患者的预后进行评估。

总而言之，血清CEA水平在系统性疾病相关ILD患者中明显升高，并与疾病的严重程度及生存情况密切相关，是一项评估系统性疾病相关ILD患者病情及预后的廉价易获取的血清学指标。

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（本文编辑：沈昱平）

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本刊编辑部

Correlation of serum CEA levels with severity and survival of systemic disease-related interstitial lung disease(ILD)

JIN Qian,XU Xianrong,ZHENG Jisheng,et al.
Department of Respiratory Medicine,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

Carcinoembryonic antigen Interstitial lung disease Connective tissue disease Prognosis

2015-03-24）

310012 杭州，浙江省立同德医院呼吸科

黄飞华，E-mail:042111364@fudan.edu.cn