误诊为ANCA相关性血管炎的肺曲霉病1例

肖栋梅 黄华 周丽 忻霞菲

误诊为ANCA相关性血管炎的肺曲霉病1例

肖栋梅 黄华 周丽 忻霞菲

患者女，73岁。因“反复发热伴咳嗽、咳痰4月余”于2013年11月8日入院。患者于2013年7月在家劳累及受凉后开始出现发热，最高体温38℃，无畏寒、寒颤，无盗汗，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰液易咳出，量中等，偶有痰中带少许血丝，无明显咯血，夜间咳嗽剧烈，咳嗽较剧时伴胸闷、气短，深呼吸及改变体位时无明显胸痛，无流脓涕或血性鼻腔分泌物，无口腔溃疡，无口干、眼干，无明显泡沫尿，无皮肤瘀点、瘀斑，无皮疹，无肢端麻木乏力，无四肢关节肿痛，无肌痛，无明显体重下降，胃纳可，曾在当地医院抗炎治疗仍有发热、咳嗽、咳痰、胸闷、气短、痰中带血丝。2013年9月起先后入住当地两家医院呼吸科，多次查血白细胞（14.8～16.7）×109/L，血沉87～92mm/h，C反应蛋白80～114mg/L，2次抗中性粒细胞胞质抗体核周型（P-ANCA）阳性。尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图、心脏超声检查：无明显异常；肺部CT检查：两肺感染性病变；支气管镜检查：未找到结核及肿瘤；肺功能检查：中度限制性通气功能障碍。先后予头孢噻肟针+左氧氟沙星针、哌拉西林他唑巴坦针+阿奇霉素针、亚胺培南西司他丁钠针治疗，体温仍有反复，咳嗽、咳痰、胸闷、气短未见明显缓解，2013年11月7日出现右手指端僵硬感伴麻木乏力不适、双下肢酸胀伴疼痛，伴体重明显下降（近4个月下降5kg），无四肢袜套样感觉，无明显肢体活动障碍，无口角歪斜，当地查尿常规：潜血+，红细胞镜检6～8个/HP。于2013年11月8日入住我科。既往有高血压病、2型糖尿病、腔隙性脑梗死病史，个人史、婚育史、家族史无殊。查体：体温36.5℃，血压106/60mmHg，呼吸18次/min，脉搏82次/min，皮肤黏膜无黄染，无皮疹、皮下出血，浅表淋巴结未及肿大，咽部无充血，双侧扁桃体不大，双肺呼吸音粗糙，两肺可及湿啰音，心率82次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；腹部无殊，双侧腓肠肌压痛阳性，四肢关节无肿痛，四肢肌力肌张力正常，四肢感觉对称。入院后行肺部CT检查，结果提示：两肺感染性病变，纵隔多发中等大小淋巴结，两侧胸膜增厚粘连钙化（见图1）。心电图、肌电图、心脏彩超检查无异常。体液检查：血沉76mm/h，C反应蛋白107mg/L，P-ANCA阳性，尿常规：潜血+，红细胞镜检7～9个/HP。血常规：白细胞17.2×109/L，中性粒细胞百分比74.7%，嗜酸性粒细胞正常；其余类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、抗核抗体全套、抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体、血气分析、肝肾功能、血清铁蛋白、免疫球蛋白+补体、肝炎+梅毒+人类免疫缺陷病毒、病毒全套、肿瘤全套、结核菌素试验、结核感染T细胞斑点试验、血培养、痰培养阴性。根据患者肺（咳嗽、咳痰、胸闷、气短）、肾脏（镜下血尿）受累，同时伴有肌痛，反复多次P-ANCA阳性，结合2012年Chapel Hill会议关于肉芽肿性多血管炎的定义[1]，诊断考虑：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），予强的松片10mg（3次/d）+环磷酰胺针0.6g/月，体温正常，右手指僵硬麻木、双下肢肌痛消失，咳嗽、咳痰、胸闷、气短好转，复查血白细胞17.8× 109/L，C反应蛋白17.3mg/L，血沉39mm/h，P-ANCA阳性，肺部CT检查提示病灶无明显变化。第2次行环磷酰胺针治疗时再次出现发热，体温38～39℃，伴咳嗽、咳痰、胸闷、气短，咳白色泡沫样痰，无拉丝状痰，复查肺部CT提示右肺下叶基底段磨玻璃样及絮片状密度增高影较前增多（见图2）。多次痰培养找到烟曲霉，诊断考虑肺部真菌感染，予伏立康唑针0.2g静脉滴注1次/12h，3d后体温平，咳嗽、咳痰、胸闷、气短好转，复查痰培养阴性，血常规9.3×109/L，C反应蛋白 1.8mg/L，血沉34mm/h，P-ANCA阴性，2周后改伏立康唑片0.2g 2次/d，强的松片5mg 3次/d口服出院。随访至今，患者体温正常，未再发咳嗽、咳痰、胸闷、气短、肌痛、指端麻木，伏立康唑、激素均已停用，复查胸部CT较前明显好转（见图3）。

讨论 AAV是一类病因不明的慢性自身免疫性系统性疾病,病理学特征为小血管(包括小动、静脉和毛细血管)的纤维素样坏死性血管炎。AAV的共同特征为血清中可检测到ANCA，肺和肾脏累及。根据2012年Chapel Hill会议[1]对血管炎分类标准的定义，其包括肉芽肿性多血管炎（GPA，旧称韦格纳肉芽肿）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA，旧称变应性肉芽肿性血管炎）、显微镜下型多血管炎（MPA）、单器官AAV。AAV确切的病因学尚不清楚，可能涉及遗传因素造成自身耐受缺陷，某些环境触发因素异常激活淋巴细胞产生ANCA等方面。AAV的临床表现多样且少有特异性，在临床工作中极易被漏诊或误诊，以致延误患者病情。

感染作为与可能病因相关性血管炎的常见病因，能够诱导ANCA形成并模拟AAV引起继发性血管炎，例如亚急性感染性心内膜炎[2]，细小病毒B19感染相关关节炎[3]，慢性链球菌、葡萄球菌、乙肝病毒感染等可出现抗蛋白酶3抗体（PR3-ANCA）及抗髓过氧化物酶抗体（MPO-ANCA）同时阳性。Flores等[4]发现结核分枝杆菌可引起ANCA阳性。其中，金葡菌感染相关的AASV发病机制[5]可能涉及复杂的细胞和体液免疫、新颖的中性粒细胞形成胞外诱捕以及间接的分子模拟机制。Kain等[6]研究发现革兰阴性细菌可通过FimH与ANCA新亚型LAMP-2抗体的分子模拟，介导AAV的发生和迁延。病原体某些抗原表位与宿主蛋白的结构相同或相似，从而刺激机体产生了免疫应答，后者直接作用于结构相似的自身组分，打破了免疫耐受[7]。目前真菌尤其是肺曲霉菌感染引起ANCA阳性的报道少见，具体机制尚不清楚。Vahid等[8]报道1例GPA诊断明确的患者，病情控制稳定出现新的肺部病变，间接免疫荧光法（IFA）检测C-ANCA（细胞质型）和P-ANCA（核周型）均阳性，ELISA检测PR3及MPO均阴性，最终肺活检证实肺曲霉菌感染。因此，当ANCA阳性者怀疑AAV时，应考虑到感染相关性血管炎的可能。

本例患者反复多次P-ANCA阳性，有肺、肾脏受累，多种抗生素治疗无效，血、痰培养均阴性，因患者高龄未进行2次支气管镜检查、肾脏活检、胸腔镜或开胸活检等创伤性检查。初步诊断AAV，早期予强的松片联合环磷酰胺针方案，患者体温一度正常，肌痛、指端麻木消失，咳嗽、咳痰、胸闷、气短好转，复查C反应蛋白、血沉均有下降，但肺部CT检查提示病灶无明显变化，考虑激素的应用在一定程度上减轻了曲霉菌所致的气道变态反应，掩盖了体温的变化。在随后激素减量及再次环磷酰胺针治疗后患者出现咳嗽、咳痰、胸闷、气急伴发热症状重现，肺部CT检查提示病变进展，经痰培养证实为烟曲霉感染，予伏立康唑治疗后有效，复查ANCA转阴，肺部CT检查提示病变吸收。随访至今已减停激素，患者病情持续稳定，进一步证实了肺曲霉菌感染模拟AAV致ANCA假阳性的肺曲霉菌感染相关血管炎的发生。假阳性的ANCA抗原靶点多是非－PR3和非－MPO的，如组织蛋白酶G[9]、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和通透性杀菌蛋白，但大部分还不明确。故强调抗原特异性ELISA检测[13]以保证IFA的准确性，这一点对诊断很重要。遗憾的是，本例患者仅进行IFA检测，而未进行抗原特异性ELISA检测，对前期明确诊断造成了一定的困难。

综上所述，对于ANCA阳性合并肺部病变患者，应联合 IFA及抗原特异性ELISA检测方法，排除ANCA假阳性，不轻易诊断AAV及进行免疫抑制治疗，需密切随访，尤其是高危患者出现肺部病变进展时，需警惕肺部真菌感染所致ANCA阳性的感染相关性血管炎的可能。

图1 首次肺部CT检查（2013-11-10）

图2 病情进展肺部CT影像图（2014-1-4）

图3 病情好转肺部CT影像图（2014-2-24）

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2015-04-23）

（本文编辑：严玮雯）

315010 宁波市第一医院风湿免疫科

忻霞菲，E-mail：xinxiafei0827@163.com