原发性干燥综合征继发中枢神经系统血管炎临床及影像分析

李伟，李少武，张在强

中枢神经系统血管炎（central nervous system vasculitis）是指一类累及中枢神经系统的炎性血管病，包括原发性和继发性。继发性中枢神经系统血管炎病因包括自身免疫病、感染、药物及肿瘤相关的血管炎等，其中自身免疫病的干燥综合征为继发性中枢神经系统血管炎的重要类型，临床相对少见。干燥综合征又可分为原发性和继发性两类，本文仅讨论原发性干燥综合征syndrome，PSS）累及中枢神经系统表现。PSS在我国的患病率为0.3%～0.7%，女性多见，男女比为1∶20～1∶9，发病年龄多于40～50岁，也可见于儿童[1]。国外研究表明，PSS以关节、肺、皮肤及周围神经为主要累及部位，中枢神经系统障碍的患病率为2.5%～60%[2-3]，但它是继发性中枢神经系统血管炎的重要病因[4]。本文旨在通过回顾分析35例累及中枢神经系统的PSS患者临床及影像学资料，以期探讨PSS继发性中枢神经系统血管炎的临床和影像特征。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2010年1月～2014年12月收住首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，诊断符合2002年干燥综合征美欧合议分类标准[5]并累及中枢神经系统的患者；无中枢神经系统受累表现的PSS患者不收录本次研究。所有患者均进行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和免疫全套检查。

1.2 方法 对入选患者进行回顾性分析，分别收集患者基本信息、神经系统临床表现等资料。住院期间采集患者清晨肘静脉空腹血，进行实验室免疫全套检查，包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA），抗干燥综合征A抗体抗干燥综合征B抗体（B，SSB），部分进行血清水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）抗体检测。收集患者MRI资料包括T1加权像，T2加权像，液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversionrecovery，FLAIR），弥散加权像（diffusion weighted imaging，DWI），血管造影序列，T1加强序列。如果患者有数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查则收集其DSA结果。影像资料由1名神经放射科高级职称医师及1名神经内科高级职称医师协商评价其显示的病变部位和严重程度。单病灶多阶段指的是MRI中脑干和（或）脊髓病灶为单个病灶累及3个及3个以上脊髓阶段。

1.3 统计学方法 采用描述性方法进行统计学分析，对计量资料进行正态检验，符合正态的用（表示，对计数资料用率表示。

2 结果

本研究共纳入符合入选标准的患者35例，其中男性5例（14.29%），女性30例（85.71%），年龄18～76岁，平均年龄（52±14）岁。中枢神经系统为首发症状患者24例（68.57%），非首发症状的患者11例（31.43%），PSS病程为3个月至20年。

2.1 临床表现 临床表现为偏侧或双侧肢体无力/麻木，伴或不伴言语不清/视物不清患者23例（65.71%），头痛/头晕患者7例（20%），运动迟缓/认知功能下降患者3例（8.57%），右侧面部感觉异常患者2例（5.71%）。在所有研究对象中以急性脑血管病发病的患者8例（22.86%），其中蛛网膜下腔出血2例（5.71%），短暂性脑缺血发作2例（5.71%），动静脉瘘2例（5.71%），脑出血1例（2.86%），静脉窦血栓1例（2.86%），其余患者的临床表现形式分别为：脑白质病变患者10例（占28.57%，其中脑白质损害合并感觉神经病1例），视神经脊髓病变6例（17.14%），脊髓病5例（14.29%），帕金森综合征3例（8.57%），三叉神经痛2例（5.71%），脑脊髓炎1例（2.86%）（表1）。

2.2 影像学表现 MRI结果显示脑中等血管病变的动脉瘤3例（8.57%）（2例蛛网膜下腔出血）；动脉狭窄2例（5.71%），其中椎动脉狭窄1例（2.86%），大脑中动脉狭窄1例（2.86%）；颞顶枕动静脉瘘2例（占5.71%，三叉神经痛合并动静脉瘘1例）；上矢状窦血栓1例（2.86%）（表1）。脑小血管受累而表现为脑室旁白质病变20例（57.14%）；皮层下白质病变16例（45.71%），其中额叶白质受累占皮层下白质损害的37.5%（6/16）；皮层下白质和脑室旁白质受累为62.86%（22/35），若包括脑干白质受累为71.43%（25/35）；脑干受累8例（22.86%），其中延髓3例（8.57%），脑桥2例（5.71%），延桥1例（2.86%），中脑1例（2.86%），桥中脑1例（2.86%）；脊髓受累11例（31.43%），其中颈段脊髓3例（8.57%），颈胸段脊髓3例（8.57%），颈段和胸段脊髓2例（5.71%），胸段脊髓3例（8.57%）；脑干/脊髓受累共13例（37.14%），脑干/脊髓受累形成多阶段单病灶（≥3个脊髓阶段）患者10例（28.57%）。脑室稍大2例（占5.71%，三叉神经痛合并脑室扩大1例）。

脑/脊髓白质受累患者共32例（91.43%），病灶表现为点片状、斑片状、片状稍长T2或长T2，等T1或长T1信号；病灶边界欠清患者为93.75%（30/32），边界清患者为6.25%（2/32）；17例患者行磁共振T1加强序列检查，5例（5/17，29.41%）患者白质病灶强化表现，其中轻微强化20%（1/5），强化80%（4/5）（图1）。

4例患者行DSA检查，其中2例诊断为动脉瘤，2例诊断为动静脉瘘。

2.3 实验室检测 ANA阳性15例（42.86%），抗SSA抗体或抗SSB抗体阳性31例（88.57%），其中抗SSA抗体阳性26例（74.28%），抗SSB抗体阳性16例（45.71%），抗SSA抗体和抗SSB抗体均为阳性11例（31.43%）；3例视神经脊髓炎表现的患者行AQP-4抗体检测，2例阳性，1例阴性。

表1 中枢神经系统原发性干燥综合征临床及影像学表现

图1 累及中枢神经系统原发性干燥综合征影像学表现

3 讨论

Govoni等[6]和Morgen等[7]研究发现未累及中枢神经系统PSS患者发病年龄为40～50岁，而累及中枢神经系统的PSS患者平均年龄超过50岁。本组研究患者的平均年龄为52岁，而在Morreale等[8]研究中平均年龄为54.5岁，均表现出累及中枢神经系统的PSS患者，发病年龄晚于未累及中枢神经系统PSS患者的特点。

目前研究认为，PSS造成血管损伤的病理机制是单核细胞炎症介导的缺血性或出血性脑血管炎性疾病，主要累及小血管，以中小静脉为主，也可累及小动脉，表现为炎性细胞浸润、血管壁纤维素样坏死、血管壁纤维化、动脉瘤形成或血管闭塞。在中枢神经系统，皮层下白质和脑室周围的血管最易受累，可表现为急性脑梗死、脑出血或慢性缺血所至的弥漫性缺血性脱髓鞘[8-9]。本组病例分析发现，PSS中枢神经系统损害以急性脑血管病起病占本研究对象的22.86%，表现为动脉瘤、血管狭窄、静脉窦血栓等血管性损害。国外学者也有相关报道，如Klingler[10]和Hayashi[11]分别报道了PSS中枢神经系统损害患者中发现动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血，认为PSS并发慢性坏死性血管炎导致血管中膜层纤维素样坏死从而形成动脉瘤的机制。Ii[12]和Sakata等[13]研究认为自身免疫性炎症导致的血管病造成血管狭窄甚至闭塞，国内易婷玉[14]也曾报道1例出现左侧大脑后动脉重度狭窄的PSS患者。在Haga等[15]研究中发现，平均随诊4.6年的PSS有3.3%的患者出现静脉窦血栓，本研究病例中上矢状窦血栓患者发病在诊断PSS后第4年。在Jamilloux等[16]研究中也报道了1例PSS患者仅表现为脑静脉血栓形成。Pasoto等[17]研究认为在PSS患者中出现静脉窦血栓可能与狼疮抗凝物及抗磷脂抗体相关，本例患者抗磷脂抗体为阴性，因此其中的相关性还有待进一步研究。在PSS出现动静脉瘘表现的病例目前未有报道，因此动静脉瘘与PSS是否直接相关有待商榷。

本研究发现脑白质（皮层下白质和脑室旁白质）受累是PSS中枢神经系统受累的最常见部位，其比例为62.86%［22/35，若包括脑干白质受累为71.43%（25/35）］；Soliotis等[18]相关研究报道80%表现局灶神经功能异常的患者，头颅MRI可见位于皮质下和脑室旁白质的多发小病灶，认为皮层下白质和脑室旁白质是累及中枢神经系统PSS患者最常见受累部位，与本研究结论相同。中枢神经系统PSS患者白质病灶表现形式多样性，以边界欠清为主，并且在疾病不同时期表现为不同的强化形式，即从疾病活动期的轻度强化或强化到疾病非活动期的不强化表现，这些强化形式也提示了PSS中枢神经系统受累表现为血管炎的致病机制[4]。在本组研究中表明脑干最易受累的部位是脑桥，继而是延髓，最后是中脑；脊髓受累部位以颈段和胸段易受累；其中长脊髓阶段（包括脊髓及脑干）受累（单病灶≥3个脊髓阶段）患者有近1/3的比例，提示多阶段脊髓/脑干受累是累及中枢神经系统PSS一个特异性较强的影像学表现，它可能与视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）相关。

在本组病例中抗SSA抗体阳性率为74.29%，抗SSB抗体阳性率为45.71%，虽与2003年干燥综合征诊治指南（草案）中介绍的数据相符[1]，但于孟学等研究[19]认为抗SSA在PSS的阳性率为40%～90%，而抗SSB的阳性率为65%～85%，各个研究中，抗SSA和抗SSB抗体阳性率结果的差异可能与入选患者的病情严重程度、检测方法不同等因素有关。

总之，就本研究的数据分析显示，合并中枢神经系统病变的PSS患者，中枢神经系统病变往往出现在诊断PSS之前；患者临床表现可以为中等血管受累的急性脑血管病起病形式，也可以表现为急慢性小血管受累的脑白质病或脊髓病，但以脑白质病和脊髓炎最为常见。单病灶多个脊髓阶段受累是脊髓病变的影像特点。本组研究由于病例数有限，存在不足之处，因此需要更大样本进行深入的研究。

1 中华医学会风湿病学分会. 干燥综合征诊治指南(草案)[J]. 中华风湿病学杂志, 2003, 7:446-448.

2 Lafitte C, Amoura Z, Cacoub P, et al. Neurological complications of primary Sjögren's syndrome[J]. J Neurol, 2001, 248:577-584.

3 Anaya JM, Villa LA, Restrepo L, et al. Central nervous system compromise in primary Sjögren's syndrome[J]. J Clin Rheumatol, 2002, 8:189-196.

4 Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Solans R, et al.Systemic involvement in primary Sjögren's syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index:analysis of 921 Spanish patients (GEAS-SS Registry)[J]. Rheumatology, 2014, 53:321-331.

5 Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, et al. Classification criteria for Sjögren's syndrome:a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J]. Ann Rheum Dis, 2002, 61:554-558.

6 Govoni M, Bajocchi G, Rizzo N, et al. Neurological involvement in primary Sjögren's syndrome:clinical and instrumental evaluation in a cohort of Italian patients[J]. Clin Rheumatol, 1999, 18:299-303.

7 Morgen K, McFarland HF, Pillemer SR, et al.Central nervous system disease in primary Sjögren's syndrome:the role of magnetic resonance imaging[J].Semin Arthritis Rheum, 2004, 34:623-630.

8 Morreale M, Marchione P, Giacomini P, et al.Neurological involvement in primary Sjögren's syndrome:a focus on central nervous system[J]. PLoS One, 2014, 9:e84605.

9 Gowdie P, Twilt M, Benseler SM. Primary and secondary central nervous system vasculitis[J]. J Child Neurol, 2012, 27:1448-1459.

10 Klingler JH, Gläsker S, Shah MJ, et al. Rupture of a spinal artery aneurysm attributable to exacerbated Sjögren's syndrome:case report[J]. Neurosurgery, 2009,64:E1010-E1011.

11 Hayashi K, Morofuji Y, Suyama K, et al. Recurrence of subarachnoid hemorrhage due to the rupture of cerebral aneurysms in a patient with Sjögren's syndrome. Case report[J]. Nagata I. Neurol Med Chir(Tokyo), 2010, 50:658-661.

12 Ii Y, Shindo A, Sasaki R, et al. Reversible stenosis of large cerebral arteries in a patient with combined Sjögren's syndrome and neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Rheumatol Int, 2008, 28:1277-1280.

13 Sakata H, Fujimura M, Sato K, et al. Efficacy of extracranial-intracranial bypass for progressive middle cerebral artery occlusion associated with active Sjögren's syndrome:Case report[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23:e399-e402.

14 易婷玉, 吴宗忠, 吴燕敏, 等. 原发性干燥综合征中枢神经系统损害八例临床分析[J]. 中华神经医学杂志, 2011,10:938-941.

15 Haga HJ, Jacobsen EM, Peen E. Incidence of thromboembolic events in patients with primary Sjögren's syndrome[J]. Scand J Rheumatol, 2008,37:127-129.

16 Jamilloux Y, Magy L, Hurtevent JF, et al.Immunological profiles determine neurological involvement in Sjögren's syndrome[J]. Eur J Intern Med, 2014, 5:177-181.

17 Pasoto SG, Chakkour HP, Natalino RR, et al. Lupus anticoagulant:a marker for stroke and venous thrombosis in primary Sjögren's syndrome[J]. Clin Rheumatol, 2012, 31:1331-1338.

18 Soliotis FC, Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Central nervous system involvement in Sjögren's syndrome[J].Ann Rheum Dis, 2004, 63:616-620.

19 于孟学, 于峰, 李薇, 等. 风湿科主治医师1053问[M]. 北京:中国协和医科大学出版社, 2010:68-69.