基质金属蛋白酶-9与短暂性脑缺血发作近期预后的相关性

李贯绯 李丽

吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021

基质金属蛋白酶-9与短暂性脑缺血发作近期预后的相关性

李贯绯 李丽

吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021

目的检测短暂性脑缺血发作（TIA）患者发病早期血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的水平，探讨血清MMP-9水平与TIA近期预后的相关性。方法纳入2012年12月～2013年12月我院神经内科收治的TIA患者110例，分为3组，即TIA缓解组（A组）、反复发作但无脑梗死事件组（B组）、TIA起病后发展为脑梗死组（C组）。所有病例均在起病24 h内采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清MMP-9含量。结果三组患者血清MMP-9含量均明显高于对照组（P＜0.01），MMP-9水平由高至低依次为C组、B组和A组。C组与A组比较MMP-9水平比较差异有统计学意义（P＜0.01），B组与A组比较、C组与B组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。在置信度为0.01时，血清MMP-9含量与TIA近期预后存在相关性（P＜0.01）。结论早期血清MMP-9含量增高可能是TIA患者近期预后不佳，尤其是近期发生脑梗死的预测因素。

短暂性脑缺血发作；脑梗死；基质金属蛋白酶-9；预后

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的发生与动脉粥样硬化斑块破裂有密切关系[1]。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是血管壁的主要成分，其降解贯穿于动脉粥样硬化发生发展的整个过程[2]。临床上细胞外基质的过度降解使动脉粥样硬化斑块易于破裂而导致急性缺血性脑血管病。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是分解细胞外基质的蛋白酶类中最重要的一种，与动脉粥样硬化斑块的不稳定性具有相关性[3]。通过测定血清MMP-9水平可帮助寻找具有不稳定斑块的易损人群，但对于MMP-9与TIA近期预后关系的相关报道较少，基于此，我们通过检测TIA患者发病早期血清MMP-9的水平，分析MMP-9与TIA病情演变的关系，评估TIA患者的近期预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年12月～2013年12月在我院神经内科就诊的TIA患者110例，其中男76例（69.1%），女34例（30.9%），平均年龄（59.8±2.53）岁。纳入标准：TIA符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[4]；发病24 h内入院；不伴有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、严重的心、肝、肾疾病。

1.2 分组方法

观察病程达1周时TIA的预后情况，按照预后情况分为3组，即TIA缓解组（A组，n=57），反复发作但无脑梗死事件组（B组，n=19），TIA起病后发展为脑梗死组（C组，n=34）。同期选取年龄、性别、体重指数相匹配的健康体检者30例作为正常对照组。

1.3 检测方法

所有病例在起病24 h内，空腹抽取外周静脉血3 mL，以3000 r/min离心15 min后，吸取血清，置于-80℃冰箱待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ABC-ELISA）测定MMP-9浓度（试剂购于上海西唐生物科技有限公司）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件包进行分析，符合正态分布的计量资料数据以表示，进行方差齐性检验和单因素方差分析（one way ANOVA），进一步采用SNK（student-newman-keuls）检验法进行组间两两比较，相关性分析采用Spearman法，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者MMP-9水平比较

A、B、C三组MMP-9结果分别为（590.20±135.43）ng/mL、（629.71±108.79）ng/mL、（676.97±103.74）ng/mL，对照组为（455.26±141.00）ng/mL。A、B、C三组患者血清MMP-9含量明显高于对照组（P＜0.01）。进一步采用SNK两两比较发现：与A组比较，C组患者血清MMP-9含量明显增加（q=4.481，P＜0.01），B组与A组比较、C组与B组比较差异无统计学意义（q=1.669，P＞0.05；q=1.846，P＞0.05）。由此可见，血清MMP-9含量在TIA患者增高，尤其是TIA近期进展为脑梗死组MMP-9水平增高明显，见表1。

表1 各组人群血清MMP-9检测结果比较

表1 各组人群血清MMP-9检测结果比较

注：1）：与对照组比较，P＜0.01；2）：与A组比较，P＜0.01

组别nMMP-9对照组A组B组C组F值P值30 57 19 34 455.26±141.00 590.20±135.431）629.71±108.791）676.97±103.741）2）17.347 0.000

2.2 血清MMP-9含量与TIA患者近期预后的相关性分析

本组患者病程达1周时症状完全缓解57例（A组，51.8%），出现TIA复发19例（B组，17.3%），发生脑梗死34例（C组，30.9%）。Spearman相关分析表明：血清MMP-9含量与TIA患者近期预后呈正相关，血清中MMP-9含量越高，TIA复发及脑梗死的发生率越高（r=0.489，P＜0.01）。

3 讨论

TIA患者复发卒中的风险很高，7 d内脑卒中的发生率为4%～10%[5]，90 d内为10%～20%[6]。如何识别短期内具有卒中高风险的患者是决定治疗的关键问题，因此，探索TIA演变为脑梗死的分子生物学标志是目前临床关注的焦点[7]。

TIA病因和病理学改变主要是动脉粥样硬化，在此基础上引起斑块破裂、微栓子脱落、血流紊乱、血管痉挛等均可导致TIA[8-9]。MMP-9又称明胶酶B，是MMPs家族的一员，对粥样硬化斑块处的血管重构、斑块的不稳定性及其破裂诱发的血管疾病均起着很重要的作用。构成动脉粥样硬化斑块纤维帽的厚度直接影响斑块的稳定性，纤维帽越薄越易破裂。纤维帽主要由胶原纤维与平滑肌细胞构成，MMP-9作为降解胶原的主要酶，在斑块的稳定性方面起重要作用[10]。既往研究发现脑梗死后24 h内MMP-9水平与预后有一定关系，近期预后较好者，其发病24 h内MMP-9水平较低，而近期预后较差者，其MMP-9水平较高。因此，发病24 h内的MMP-9水平被认为有助于对脑梗死患者近期预后的评价[11]。

本研究结果显示，三组TIA患者血清MMP-9含量均高于对照组，提示MMP-9是TIA病程早期的生物学指标，本结论与以往研究结果一致[12]。TIA发病早期MMP-9水平升高与多种因素有关。MMP-9是一种促炎蛋白酶，脑缺血后，局部炎症反应使缺血区局部MMP-9表达和活性增高，增高的MMP-9可导致血管和血脑屏障（BBB）的通透性增大，使局部MMP-9和炎症产物进入外周循环系统。而与此同时，脑缺血所引起的全身炎症反应使周围循环系统炎性细胞也合成和分泌MMP-9，从而使血清MMP-9水平上升。

本研究中C组（脑梗死组）与A组（缓解组）比较MMP-9水平差异存在统计学意义（P＜0.01），即TIA起病近期进展为脑梗死组血清MMP-9水平早期明显上升，提示血清MMP-9水平增高对TIA患者病情进展有一定的预测意义。Spearman相关性分析进一步证实MMP-9与TIA病程进展具有统计学意义的相关性，TIA患者早期检测MMP-9水平对于疾病的辅助诊断和预后判断都有重要意义。病程早期TIA患者血清中MMP-9含量变化，可能成为TIA患者评估预后的重要、客观、量化的指标。

本研究中B组与A组比较、C组与B组比较差异不存在统计学意义。我们推测出现这种阴性结果的原因之一可能是本实验检测的是血清中MMP-9水平，由于实验条件所限，并未同时检测斑块内MMP-9水平，血清中MMP-9检测水平的敏感性可能低于斑块内检测水平而影响实验结果。另外，TIA反复发作除了与不稳定性动脉粥样硬化有关，还与血流动力学改变、脑血管痉挛等因素有关。MMP-9作为一种炎性指标，反映动脉粥样硬化的活跃状态。因此，对于其他病因所致的TIA反复发作，MMP-9表达可能无明显增高。本实验中B组人群可能由于存在上述原因而出现阴性结果，这一结果还需要进一步的临床试验印证。

本研究存在下述几点不足：①本研究为单中心研究，入组样本均来自我国东北部，因此样本代表性可能不足；②受技术条件限制，未进行TIA患者斑块内MMP-9检测，可能对结果有所影响；③未对入选患者进行动态检测MMP-9水平，不能全面评估MMP-9的变化与TIA近期预后的影响。因此，尚需进一步全面的实验研究。

总之，对于考虑动脉粥样硬化TIA的患者，MMP-9水平的测定为发现高危患者提供了线索，对预测TIA预后尤其是脑梗死发生的早期诊断具有较重要的应用价值。

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Association between matrix metalloproteinase-9 and short-term prognosis of transient ischemic attack

LI GuanfeiLI Li
Department of Neurology，Jilin Provincial People's Hospital，Changchun130021，China

ObjectiveTo investigate the levels of matrix metalloproteinase-9（MMP-9）in TIA patients'serum,and analyzed the association between MMP-9 and the recent prognosis of TIA.MethodsThe 110 cases of patients with TIA were admitted to our hospital from December 2012 to December 2013.They were divided into group A(remission group),group B(recurrent people without cerebral infarction)and group C(cerebral infarction).The levels of MMP-9 were detected by ELISA at 24 hours of onset.ResultsThe levels of MMP-9 among the three groups were significantly higher than that in control group(P＜0.01).The level from high to low was group C,group B,group A.There was statistical difference of levels of MMP-9 between group A and group C(P＜0.01).However,there was no statistical significance neither between group A and group B,not between group B and group C(P＞0.05).When the confidence level of 0.01,correlation analysis showed that MMP-9 was associated with the short-term prognosis of TIA(P＜0.01).ConclusionElevated levels of MMP-9 are associated with short-term prognosis of TIA,which may predict the poor outcome of TIA.

Transient ischemic attack;Cerebral infarction;Matrix metalloproteinase-9；Prognosis

R743.31

A

1673-9701（2015）18-0001-03

2014-11-04）