双抗血小板治疗对轻型卒中早期神经功能恶化事件的影响

周立峰 杨凯 王华强 凌军 兰小华

浙江省丽水市中医院神经内科，浙江丽水323000

双抗血小板治疗对轻型卒中早期神经功能恶化事件的影响

周立峰 杨凯 王华强 凌军 兰小华

浙江省丽水市中医院神经内科，浙江丽水323000

目的分析双抗血小板治疗轻型卒中对早期神经功能恶化事件的影响及安全性。方法选择2012年4月～2014年8月入住本院神经内科的轻型卒中患者87例，分为单抗血小板组42例和双抗血小板组45例，单抗血小板组给予阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次。双抗血小板组首次给予硫酸氢氯吡格雷负荷剂量300 mg和阿司匹林肠溶片100 mg，第2天起给予氯吡格雷75 mg+阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次。比较两组早期神经功能恶化发生率。结果单抗血小板组42例中早期神经功能恶化9例（21．43%），双抗血小板组45例中早期神经功能恶化2例（4．44%），组间发生率比较差异有统计学意义（P＜0．05）。结论双抗血小板治疗轻型卒中对预防早期神经功能恶化安全有效。

双抗血小板；单抗血小板；缺血性卒中；轻型脑卒中；早期神经功能恶化

缺血性脑卒中占卒中总数的80%，常造成患者认知、肢体等功能障碍，对其日常生活影响较大，甚至威胁患者生命安全，需予以早期积极有效的临床干预[1，2]。但受到时间窗等多种因素的限制，临床能进行溶栓治疗仍占少数。因此，采用抗血小板治疗是最切实可行和应用最广泛的方法[3]。作为抗血小板药物的阿司匹林和氯吡格雷的作用已得到充分评估[4]，其在脑梗死复发中的预防作用已得到国内外众多临床试验的证实，卒中早期二者联合使用，有效降低血小板聚集率、血浆黏度、全血低切黏度，从而改善卒中患者预后[5]。轻型卒中是缺血性脑卒中的一种特殊类型，急性期神经功能缺损较轻，虽然目前没有一致认可的定义，但多数以美国国立卫生院脑卒中量表（NIHSS）评分≤3分作为其定义标准[6]。轻型卒中确是致残性脑卒中的重要先兆，有报道[7]指出，一部分缺血性脑卒中发病后一段时间内，神经症状仍会进一步加重，使致死、致残率大幅度增加。其中主要原因就是早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），是缺血性脑卒中患者较为多发的现象，又被称为进展性脑卒中[7]。中国国家卒中登记研究轻型卒中患者早期神经功能恶化的发生率为15．2%[8]。因此早期治疗对轻型卒中预后非常关键，基于CHANCE（theclopidogrel in highrisk pa-tients with a cute nondisabling cerebrovascular events trial）研究[9]，我院神经内科使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗轻型卒中，现对其安全性及对轻型卒中早期神经功能恶化事件的影响进行了回顾分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年4月～2014年8月入住本院神经内科的轻型卒中患者87例，入组标准：①符合1995年全国第4届脑血管病学术会议修订的缺血性脑血管病诊断标准[10]；②发病24 h内入院；③基线NIHSS评分≤3分。87例患者分为单抗血小板组（42例）和双抗血小板组（45例）。两组患者的性别、年龄、发病时间、基线NIHSS评分及伴随疾病等比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）的诊断标准：神经系统缺损症状和体征在入院48～72 h内呈阶梯式加重或逐渐进展[11]，NIHSS评分减少≥3分。排除标准：①缺血性卒中发病前已存在残疾[改良的Rankin量表（mRS）评分＞2分]；②早期发现有严重合并症，已经明确预知患者预后不良，如感染、血液系统疾病、肝硬化、肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、心功能Ⅲ～Ⅳ级、恶性肿瘤等；③未能完善颅内外影像及血管评估：彩超检查（心脏、主动脉弓、颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉）、TCD、影像学检查（CT、MRI、脑血管造影、CTA、MRA）；④未根据《中国缺血性脑卒中诊治指南2010》决定治疗方案。

1.2 方法

单抗血小板组和双抗血小板组基本治疗措施一致，包括血压管理、控制血糖、降脂和稳定斑块、改善脑循环等。单抗血小板组给予阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字：H20050059）100 mg，每日1次。双抗血小板组首次给予硫酸氢氯吡格雷（波利维，杭州赛诺菲圣德堡民生制药有限公司，国药准字：J20040006）300 mg和阿司匹林肠溶片100 mg，第2天起给予氯吡格雷75 mg+阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次。

1.3 观察指标

①所有患者入院第1、2、3天均进行神经功能缺损NIHSS评分；②头颅影像学（头颅CT/MRI、CTA/MRA）及颈、胸部血管超声检查结果，心脏超声检查结果，ECG及Holter；③辅助检查结果：血常规、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、同型半胱氨酸、血脂、糖化血红蛋白等；④检测血压、体温；⑤记录一般资料（性别、年龄等）、既往史（高血压史、糖尿病史、心房颤动、心瓣膜病等）、个人史（吸烟史、嗜酒史）等；⑥记录药物不良反应。

1.4 统计学方法

使用SPSS18．0统计学软件进行分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组END发生率比较

单抗血小板组42例，早期神经功能恶化9例（21．43%），双抗血小板组45例，早期神经功能恶化2例（4．44%），组间比较，差异有统计学意义（P＜0．05）。见表1。

表187 例轻型卒中END发生率比较[n（%）]

2.2 不良反应

单抗血小板组出现恶心1例，上腹部疼痛1例，牙龈出血1例，双抗血小板组出现恶心6例，皮肤瘀斑2例，大便潜血阳性2例，给予对症处理后好转，均未影响继续用药。两组均未出现消化道大出血、脑梗出血转化或死亡病例。两组不良反应发生率均较低。

3 讨论

缺血性脑卒中END发生率约为26%～43%，且约有一半发生在入院24 h内[12]。轻型卒中是缺血性卒中的一种特殊类型，急性期神经功能缺损较轻，一旦发生END，往往提示卒中复发或进展，导致患者近期和远期预后不良。

随着对轻型卒中的基础及临床研究的进一步深入，越来越多的学者提出轻型卒中以传统方式治疗不能达到满意效果。虽然临床专家已经对把轻型卒中作为溶栓治疗的禁忌证提出质疑[13]，但目前轻型卒中仍然是延误治疗及溶栓治疗最常见的排除原因。多项研究结果表明，急性期予阿司匹林联合氯吡格雷治疗可以降低短暂性脑缺血发作和未溶栓的轻型卒中患者卒中复发风险和致残性复发事件，且不会增加患者的出血风险[14－16]。基于轻型卒中现状，本文通过临床资料对于轻型卒中早期双抗血小板治疗对早期神经功能恶化事件的影响进行统计分析，并对安全性进行观察，结果双抗血小板对轻型卒中END的预防好于单抗血小板（P＜0．05），且两组间不良反应发生均较低，组间差异无统计学意义（P＞0．05）。

阿司匹林是缺血性脑卒中治疗的最基本药物之一，其通过抑制环氧化酶进而降低血小板内花生四烯酸转化为TXA2，从而抑制血小板聚集[17]。但急性缺血性脑卒中采用规律的阿司匹林治疗仍有较高的卒中复发率，可能出现阿司匹林抵抗现象[18]，原因可能由于血小板聚集是多途径、多因素参与的过程，环氧化酶抑制只是其中的一个环节。而氯吡格雷是第二代ADP受体拮抗剂，是新一代的抗血小板聚集药物，抑制血小板聚集的机制和阿司匹林不同，能够阻断不同诱导剂，从而降低其结合纤维蛋白原的能力。另外，还可能抑制胶原、凝血酶等参与血小板活化途径，除此之外，氯吡格雷还具有抗炎、稳定斑块的作用，二者联合对血小板聚集率、血浆黏度、全血低切黏度等有较好的协同抑制作用[19]。

牛津血管病研究2062起急性脑血管事件中有766起（37.1%）为短暂性脑缺血发作（TIA），740起（35.9%）为轻型卒中（NIHSS≤3），556起（27.0%）为严重卒中事件（NIHSS＞3）。轻型卒中患病率可能在未来还会逐渐增加，目前已经得到越来越多的重视，特别是在其发病时的住院管理。有学者研究轻型卒中不同TOAST病因学分型之间预后差异明显，其中大动脉粥样硬化型（LAA）预后最差，其早期神经功能恶化发生率达32.6%[20]。本文双抗血小板治疗轻型卒中对预防早期神经功能恶化安全有效，是改善未溶栓的轻型卒中预后的积极措施。但因为本文样本数量及观察时间有限，其结果可信度的提高还需要进一步扩大样本数量及延长观察时间。另外，轻型卒中的最终预后还需要积极的危险因素干预、康复训练等，其中早期进行血管评估及病因学分型，对降低早期神经功能恶化发生率和卒中二级预防具有重要的意义。

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The influence on early neurological deterioration events of dual antiplatelet therapy for the effect of light stroke

ZHOU LifengYANG KaiWANG HuaqiangLING JunLAN Xiaohua
Department of Internal Medicine，Lishui Hospital of Traditional Chinese Medicine in Zhejiang Province，Lishui323000，China

Objective To analyze the effect and safety of dual antiplatelet therapy for the early neurological deterioration events in patients with mild stroke．Methods A total of 87 cases with light stroke in our hospital department of Neurology from April 2012 to August 2014 admitted to the study，in which 42 cases were as single antiplatelet group，and 45 cases were as dual antiplatelet group．The cases in single antiplatelet group accepted single antiplatelet therapy（Aspirin 100 mg qd），and the patents in dual antiplatelet group accepted dual antiplatelet therapy（Clopidogrel hydrogen 300 mg and Aspirin 100 mg，clopidogrel hydrogen 75 mg qd and Aspirin 100 mg qd from the second day）．The incidence of early neurological deterioration were measured in the two groups．Results The incidence of early neurological deterioration in dual antiplatelet group[9(21．43)]was lower than single antiplatelet group[2(4．44)]，the differences were statistically significant（P＜0．05）．Conclusion Dual antiplatelet therapy for preventing early neurological deterioration in light stroke is safe and effective．

Dual antiplatelet；Single antiplatelet；Ischemic stroke；Light stroke；Early neurological deterioration

R743

B

1673-9701（2015）27-0089-03

2015-05-20）

浙江省中医药科技研究基金计划（2011ZB168）；浙江省丽水市科技计划项目（2013ZC027）