沙格列汀联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的系统评价

魏玲玲 ，林令华，冯 亮(.东海县人民医院药剂科，江苏 连云港 300;.东海县药品检验所药理室，江苏连云港 300)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要病理表现为胰岛β 细胞功能进行性损害，是临床表现为以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病［1］。世界卫生组织(WHO)统计结果显示，全世界有3.47 亿例糖尿病患者，其中90%属于T2DM［2］。严格的血糖控制是治疗T2DM 的关键。二甲双胍(metformin，MET)是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物，其有效性和安全性已得到临床的肯定［3］。沙格列汀(saxagliptin，SAXA)是一种高效的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂，主要通过增强胰岛α 细胞和β 细胞对葡萄糖的反应以控制血糖，DPP-4 抑制剂因其通过延长患者自身肠促胰素的作用时间来提高患者的降糖机能，也被称为内源性肠促胰岛素［4-5］。近年来，在MET 基础上的联合用药成为临床一线治疗方案［6］。有关SAXA 联合MET 的临床研究也有报道［7-8］。关于DPP-4 抑制剂联合MET 治疗T2DM 已有相关系统评价［9-10］。但目前尚没有比较SAXA 联合MET 与MET 治疗T2DM 的系统评价。本研究通过对SAXA 联合MET治疗T2DM 的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行文献荟萃(Meta)分析，探讨两药联合治疗T2DM 的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:RCT，无论是否采用盲法，文种限制为英文。

1.1.2 研究对象:年龄＞18 岁，糖尿病诊断标准符合WHO 或美国糖尿病学会(ADA)的诊断标准。

1.1.3 干预措施:试验组:口服SAXA 和MET(SAXA +MET组);对照组:单用MET 或安慰剂(placebo，PBO)联合MET(MET 组)。试验过程中不服用其他影响血糖的药物。

1.1.4 结局指标:主要结局指标:糖化血红蛋白(HbA1c)水平;次要结局指标:空腹血糖(FPG)水平、低血糖发生率。

1.1.5 文献排除标准:(1)研究对象为非T2DM 患者;(2)非RCT 试验;(3)其他DDP-4 抑制剂联合MET 作为对照组;(4)随访时间＜12 周;(5)无法获取全文;(6)未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE 等数据库，收集SAXA 联合MET 治疗T2DM 的RCT，检索时限均为建库至2014 年9 月，并追溯纳入研究的参考文献。检索词包括:“diabetes mellitus”“T2DM”“metformin”“Saxagliptin”“Saxagliptin-metformin combination”“dipeptidyl peptidase-4”“DPP-4 inhibitor”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”等。

1.3 数据提取和文献质量评价

由2 位评价员按照纳入和排除标准独立筛选文献、数据提取并交叉核对，必要时尝试联系原文作者;如遇分歧通过讨论或根据第3 位研究人员的意见协商解决。纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane 系统评价手册中RCT 质量评价标准进行:(1)随机方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏;(3)是否实施盲法(对患者及研究结果评价者实施盲法);(4)有无失访或退出，如有，是否采用意向性治疗(ITT)分析。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.2 软件进行统计分析。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间存在统计学异质性(P＜0.1，I2＞50%)，采用随机效应模模型进行分析;反之，采用固定效应模型进行分析。计数资料采用相对危险度RR表示效应量，计量资料采用加权均数差WMD表示效应量，区间估计均以95%CI表示，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

初检出有关文献336 篇，其中The Cochrane Library 41 篇，PubMed 80 篇，EMbase 215 篇。按纳入和排除标准逐层筛查，最终纳入5 项RCT［11-15］，共入组2 156 例患者。其中2 个RCT［12-13］对照组为单用MET，3 个RCT［11，14-15］对照组为PBO联合MET。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

纳入的5 项RCT 均对患者的基线情况进行了报道，5 项RCT 均采用了正确的随机方法、分配隐藏方法和双盲方法，4项RCT 报道了失访或退出研究的人数及原因，均采用ITT 分析。纳入研究的文献质量均较高，见表2。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 HbA1c 水平变化:纳入的5 项RCT 均报道了治疗前后患者HbA1c 水平的变化，其中SAXA+MET 组与MET 组比较，异质性检验结果显示:I2=88%，P＜0.1，认为研究结果间存在异质性，因此采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示:WMD= - 0.47，95%CI= - 0.68 ～ - 0.14，P＜0.05，说明SAXA+MET 组在降低HbA1c 水平方面优于MET 组，差异有统计学意义，见图1。

2. 3. 2 FPG水平变化:共4项RCT［11-12，14-15］报道了治疗前后患者FPG 水平的变化。SAXA +MET 组与MET 组比较，异质性检验结果显示:I2=32%，P=0.22，认为各研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示:WMD= -15.52，95%CI= -19.85 ～-11.19，P＜0.05，说明SAXA+MET 组在降低FPG 差值方面优于MET 组，差异有统计学意义，见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of the studies included

表2 纳入文献的方法学质量评价Tab 2 Methodological quality of the studies included

2.3.3 低血糖发生率:5 项RCT 均报道了治疗过程中低血糖发生例数。SAXA+MET 组与MET 组比较，异质性检验结果显示:I2=19%，P=0.29，认为各研究结果间无统计学异质性，因而采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示:RR=1.15，95%CI=0.75 ～1.76，P=0.52，说明SAXA+MET 组与MET 组比较低血糖发生率相当，差异无统计学意义，见图3。

图1 SAXA+MET 组与MET 组患者治疗前后HbA1c 水平比较的Meta 分析森林图Fig 1 Forest plot of the meta-analysis of HbA1c levels in patients in saxagliptin plus metformin group vs. metformin alone group

图2 SAXA+MET 组与MET 组患者治疗前后FPG 水平比较的Meta 分析森林图Fig 2 Forest plot of the meta-analysis of FPG levels in patients in saxagliptin plus metformin group vs. metformin alone group

图3 SAXA+MET 组与SUs+MET 组患者低血糖发生率比较的Meta 分析森林图Fig 3 Forest plot of the meta-analysis of hypoglycaemic events in patients in saxagliptin plus metformin group vs. metformin alone group

3 讨论

本系统评价的结果显示，与MET 组相比，SAXA +MET 组在降低HbA1c 水平和FPG 水平方面均优于MET 组，但在低血糖发生率方面，SAXA +MET 组与MET 组的差异无统计学意义。SAXA+MET 能有效控制2 型糖尿病患者的血糖。

本系统评价的局限性:纳入研究的RCT 方法学质量较高，但也存在一定偏倚的可能性，在给药剂量及疗程等方面不统一，影响评价结果;检索文种限定为英文，存在发表偏倚;T2DM防治的最终目标是改善患者的生活质量，本系统评价纳入的结局指标为实验室检测指标和临床观察结果，与患者生活质量密切相关的结局指标报道很少。由于SAXA 为新型DPP-4 抑制剂，相关临床研究相对较少，应继续关注其长期用药的疗效及安全性，因此，SAXA+MET 组能否改善长期的血糖控制，减少并发症，最终改善患者生活质量尚需进一步研究。由于本系统评价受纳入文献样本量的限制，因此，需进一步开展高质量的大样本、多中心的长期临床RCT 来评价。

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