1 例儿科发热患者的用药分析及干预

位 宁 ，张 鹏，郭晓松(漯河市中医院药学部，河南 漯河 462000)

药物热是常见的药源性疾病，是指在治疗疾病使用药物的过程中，药物所导致发热，为药物的不良反应［1-2］，临床上尚无特异性的诊断标准。本文通过回顾性分析1 例儿科发热病例的诊治过程，分析产生药物热的原因，总结经验，以供临床参考。

1 病例资料

女性患者，2 岁9 个月，就诊前1 周患儿可能因受凉出现发热，测体温38 ℃，无咳嗽、呕吐等症状，家长自行给予患儿口服药物小儿氨酚黄那敏颗粒(1 日3 次，1 次1 袋)、头孢克肟颗粒(1 日3 次，1 次50 mg)治疗1 d 后仍发热，在当地诊所就诊，给予灌肠及静脉滴注治疗5 d(具体药物不详)，体温较前下降，仍口服小儿氨酚黄那敏颗粒及头孢克肟颗粒。1 d前，患儿体温又升至38.5 ℃，当地县医院查血常规显示:白细胞计数(WBC)为10.2 ×109/L，中心粒细胞百分比(NE%)为69.7%，未治疗。为求进一步系统诊治，患者于2014 年7 月4 日就诊于漯河市中医院(以下简称“我院”)。入院时，患者神志清，精神可，发热恶风，但热不寒，二便正常;无花粉、药物过敏史;无遗传性、传染性疾病家族史;体温38 ℃，体质量13.5 kg，咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大、充血，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿罗音;心律齐，心音有力，神经系统检查无异常。另患儿咽红肿，舌质红，苔薄黄，指纹紫。根据患者症状及相关辅助检查内容考虑为(1)急性扁桃体炎、(2)发热待查?。中医诊断为乳蛾-风热外侵证。

2 治疗经过

患者入院后，完善相关辅助检查以明确诊断，并给予患儿抗感染及对症治疗。经过8 d 抗感染和抗病毒治疗后，患儿扁桃体肿大好转，但体温反复、不稳定，有气喘症状，考虑可能为严重感染，请临床药师会诊。

2.1 相关辅助检查

7 月4 日和7 月11 日分别对患者进行入院检查及治疗过程中的复查，相关检查项目及结果见表1。

表1 实验室及相关辅助检查结果Tab 1 Results of laboratory and relevant accessory examination

2.2 患者体温变化情况

患者入院时体温38 ℃，治疗期间体温反复、不稳定，其体温变化趋势见图1。

图1 患儿治疗期间体温变化趋势Fig 1 Variation tendency of body temperature of the child

2.3 药物治疗

7 月4—7 日，给予患儿头孢哌酮/舒巴坦钠静脉滴注0.55 g，1 日2 次;注射用炎琥宁(粉针剂)静脉滴注0.14 g，1 日1 次。7 月4 日，给予患儿利巴韦林注射液0.13 g、维生素C 注射液5 ml 静脉滴注，1 日1 次。7 月5—14 日，给予退热药物复方锌布颗粒1.5 g，口服;清开灵注射液15 ml 静脉滴注，1 日1 次;柴胡口服液5 ml 口服，1 日3 次。7 月8—11 日，给予头孢吡肟0.6 g 静脉滴注，1 日2 次。

3 讨论

3.1 用药分析与干预

7 月11 日上午，临床药师来儿科病区参加会诊讨论。临床医师认为:更换抗感染药后，患儿仍反复发热，WBC 较低，C 反应蛋白高，推测该患儿感染加重，应该调整抗菌药物品种，继续抗感染治疗。临床药师了解病情后，查看检查报告数据，并和患儿家长交流，认为药物热的可能性比较大，支持观点包括:(1)患儿入院期间给予复方锌布颗粒、清开灵注射液及柴胡口服液退热，体温无明显下降，且反复不稳定，实验室数据检查结果显示，患儿各项指标趋向好转(WBC 降低，降钙素原已正常)，扁桃体肿大的症状好转，观察患儿精神尚可，无病容。患儿诊断为乳蛾-风热外侵，给予清开灵注射液，清开灵含有板蓝根、金银花等，其功效为清热解毒，主要用于风热型上呼吸道感染，结合患儿的入院诊断，选用清开灵注射液是合理的。但由于清开灵注射液为中成药复合制剂，在提取过程中会有大分子复合物，在使用过程中有产生药物热的可能性。根据查阅相关文献［3］，发现有清开灵注射液产生药物热的相关报道。(2)患儿抗感染治疗选用的头孢哌酮/舒巴坦钠与头孢吡肟均为β-内酰胺类抗菌药物，该类药物本身或者其代谢产物作为半抗原与体内蛋白质结合成抗原，可促使人体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞。人体致敏后，再次与同种或同类药物接触会产生过敏反应。通过与患儿家属交流，得知该患儿体质较弱，易感冒，以往多次静脉或口服使用头孢类或青霉素类抗菌药物。此次入院后使用头孢哌酮/舒巴坦钠和头孢吡肟，再次接触β-内酰胺类抗菌药物，可能会出现药物热。(3)头孢哌酮/舒巴坦和头孢吡肟结构相似，二者结构母核均为7-氨基头孢霉烷酸，前者为酶抑制剂复合制剂，后者为第4 代头孢抗菌素，二者有相同的结构母核及相似的抗原决定簇，有交叉过敏现象，由此引起药物热的可能性不能排除。经过文献调研发现，这2 种药物都有引发药物热报道［4-6］，患儿入院诊断为扁桃体炎，根据相关指南及热病，该部位感染常见的病原菌为链球菌，较严重的有渗出现象伴有坏死梭杆菌，给予了头孢哌酮舒巴坦，其抗菌谱包括革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌，已覆盖可能了可能病原菌，由于患儿发热持续，于7 月8 日换用了头孢吡肟。，且头孢吡肟为第4 代半合成头孢菌素，在我院的抗菌药物使用管理中属于特殊级抗菌药物，而在该病例中并无明显的用药指证，存在用药不适宜现象。(4)该病例治疗中使用了抗病毒药炎琥宁粉针，通过查阅相关文献，可见关于炎琥宁致药物热的报道［7-8］，且使用炎琥宁可使WBC 降低，此不良反应的发生以儿童居多，可能与儿童的生理条件相关。该病例实验室检查结果中显示，WBC 降低，有可能是使用炎琥宁引起的不良反应。

综合上述情况，临床药师给予的建议及相关依据:(1)停用抗菌药物及炎琥宁粉针，采用物理降温，并补充液体，注意水、电解质平衡，给予柴胡口服液退热。依据:患儿的精神状态与入院时相比，已明显好转，扁桃体Ⅱ度肿大的症状也已好转。针对当前患儿体温出现的反复、不稳定高热情况，认为是药物热的可能性比较大，而患儿所使用的头孢哌酮/舒巴坦钠、头孢吡肟、清开灵注射液都有药物热的报道;患儿WBC 较低，怀疑是使用炎琥宁引起的不良反应，因此暂停以上药物的使用，给予患儿柴胡口服液解表退热。(2)注意观察患儿的体温。在停药24 h 后，若患儿仍高热不退，建议进行血培养和药敏实验，进一步查明发热原因。依据:通过和医师沟通，患儿并未进行细菌培养的相关检查，目前还不确定是否存在细菌感染，结合目前患儿的情况及治疗过程，药物热的可能比较大，暂按药物热处理。若患儿情况无改善，再行细菌培养的检查。

临床医师接受了药师的建议，暂停相关药物的使用同时采用物理降温，并给予柴胡口服液口服。7 月11 日下午，患儿体温开始下降，夜间23:00 测量体温，已经降至36.9 ℃，后持续观察，患儿体温稳定。

3.2 治疗体会

(1)患儿以发热入院，临床医师通过查体及实验室检查认为，发热由细菌感染引起，故给予退热、抗病毒和抗感染等对症治疗，患儿体温反复不定，控制不理想。临床药师从药理作用特点分析认为，可能是药物热引起的，给出建议并被采纳后，患儿症状好转，也证实了上述观点。临床医师认为感染加重，而忽略药物热，临床药师分析其原因可能为:①过分依赖抗菌药物。当临床诊断改善不明显时，临床医师会认为抗菌药物抗菌效力不够，或用量不足，一味加大抗菌药物用量，或频繁的更换抗菌药物，以期覆盖所有致病原因，却忽视了其他引起发热的可能性，如上述病例可能因使用药物而引起的药物热、WBC 降低等不良反应被忽视。②目前对药物热的诊断暂无特异性标准，尤其是伴感染的患儿，较难判断，多根据用药史、临床表现进行经验性诊断。(2)对于怀疑因使用药物而引起发热的患儿，首先应立即停用可疑药物;感染未控制者，可换用不同类型的抗菌药物进行抗感染治疗;高热的患儿可采用物理降温，同时可进行补液，足量的液体有利于药物的排泄和退热，但对酒精过敏的，禁做酒精擦浴;对于可能引起患儿发热的药物，但停药后又会引起严重后果者，临床上可从小剂量开始使用糖皮质激素，并逐步递增。但应注意:持续高热的患儿不建议首选钙剂、抗组胺药和解热镇痛药处理，因为以上几类药物大多为抗原-抗体复合物，能激动吞噬细胞，释放内源性致热源而引起发热。此外，根据解热镇痛药的作用机理，体温越高，机体对退热越敏感，若对高热患儿使用退热药，使其降温幅度过大、出汗较多，易引起虚脱［9-12］。(3)小儿的生理特点和对药物的反应性有其特殊性，大多数药物在使用过程中，可能产生药物热。用药品种越多，产生药物热及其他不良反应的比率越高［13-15］。结合本病例可见，患儿在用药过程中，出现“撒大网”现象，导致药物不良反应的增加，患儿住院时间的延长。因此，医务工作人员在使用药物时，应明确诊断，严格掌握药物的适应证和禁忌证，尽量避免多药联用，对于过敏体质者，用药更应谨慎。目前，虽然临床对药物热的诊断尚缺乏特异性的指标，特别是抗菌药物所致的药物热，与感染性疾病引起的发热难以鉴别，但作为临床药师，应从药理学角度分析药物引起发热的机制及临床症状特点，协助临床医师正确诊断药物热，促进临床合理用药。

［1］ McAllen KJ，Schwartz DR. Adverse drug reactions resulting in hyperthermia in the intensive care unit［J］.Crit Care Med，2010，38(6):S244-252.

［2］ 苏长海，王星. 药物热概述［J］. 中国药师，2011，14(3):422-424.

［3］ 杨德泉，彭敏，窦丰华，等.63例清开灵注射液不良反应报告分析［J］.中国药物评价，2013，30(4):230-232.

［4］ 丁雄芳，胡毅坚. 浅析抗生素致药物热［J］. 药学实践杂志，2009，27(1):71-72.

［5］ 朱素燕，胡毅坚.21 例住院患者药物热分析［J］. 中国药物滥用防治杂志，2009，15(6):367-369.

［6］ 徐宁，胡毅坚，黄小萍，等. 常用抗生素致药物热临床分析［J］.中国基层医药，2011，18(15):2083-2084.

［7］ 赵景俊，栾斌，赵青团.儿科应用炎琥宁六例不良反应分析［J］.中国药物与临床，2013，13(1):131-132.

［8］ 毕晓梅.15 例注射用炎琥宁不良反应的分析［J］. 中国医药指南，2013，11(32):367-369.

［9］ 赵妍，康红军，王彬，等.药物热的诊断思维(附二例报告)［J］.临床误诊误治，2014，27(1):64-67.

［10］ 何代洲，连静.226 例药物热文献分析［J］. 药物流行病学杂志，2013，22(8):454-457.

［11］ 陈娟，雷艳青.药物热20 例浅析［J］.临床合理用药杂志，2010，3(1):65-66.

［12］ 朱允和，沈学远，陈力，等. 浅谈药物热的发病机制及临床诊疗［J］.中国医药指南，2011，9(18):226-227.

［13］ 裴泽军，孙欣.临床药师参与会诊及治疗干预药物热的临床实践［J］.中国药房，2010，21(22):2111-2112.

［14］ 任汉学.临床药师参与发热患者会诊1 例［J］.中国药房，2011，22(14):1343-1344.

［15］ 敬运龙.儿科合理用药浅析［J］. 临床药物治疗杂志，2009，7(4):30-32.