培门冬酰胺酶与左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及不良反应观察

程向东 (孝感市中心医院总务科，湖北 孝感 432000)

目前，在急性淋巴细胞白血病治疗中，多提倡联合化疗， 而左旋门冬酰胺酶在该治疗中具有十分重要的意义，可获取良好的疗效。研究结果显示，白血病患者细胞中门冬酰胺合成酶异常缺失，需外源性门冬酰胺供给，而其对含有门冬酰胺合成酶的正常细胞具有较小的影响，故临床上多提倡培门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶治疗［1］。基于催化血浆中门冬酰胺刺激下，左旋门冬酰胺酶易转变为门冬氨酸和氨，抗肿瘤细胞效果明显。为了深入探究培门冬酰胺酶与左旋门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病患儿的临床效果，本研究对孝感市中心医院(以下简称“我院”)148 例急性淋巴细胞白血病患儿行对照治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文选取2012 年7 月—2015 年1 月我院接收的急性淋巴细胞白血病患儿148 例为本次研究对象。纳入标准:(1)均通过染色体核型、细胞化学染色、细胞形态学等检查方法证实为急性淋巴细胞白血病;(2)临床资料完整，均签署知情同意书。排除标准:(1)严重肝、心、肾等脏器功能不全及慢性粒细胞白血病急变者;(2)并发严重肺感染或糖尿病者;(3)治疗依从性差者。经医院医学伦理委员会批准，按随机数字表法将148 例患儿分为对照组和观察组各74 例，对照组男性40 例，女性34 例，年龄(13.28 ±1.17)岁;观察组男性46 例，女性28 例，年龄(14.09 ±1.25)岁。2 组患儿年龄、性别等一般资料的差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

观察组患儿:静脉注射1.5 mg/m2长春新碱(费森尤斯卡比武汉医药，批号:H20045032)，1 周1 次，持续4 次;静脉注射30 mg/(m2·d)吡柔比星(浙江海正药业，批准文号:H20045983)，1 周1 次，持续2 次;口服40 mg/(m2·d)泼尼松片(阿特维斯佛山制药，批准文号H44021207)，1 日1 次，持续21 d 后停止;肌内注射2 500 U/m2培门冬酰胺酶(江苏恒瑞医药，批准文号:H20090015)，每间隔14 d 注射1 次，持续2 次。对照组患儿:在常规治疗的治疗的前提下静脉滴注6 000 U/m2左旋门冬酰胺酶(Merck ＆ Co. Inc，批准文号:J20070024)，每间隔1 d 进行1 次，维持8 次。

1.3 观察指标

对比2 组患儿的疗效。随访3 个月，以世界卫生组推荐的抗肿瘤药毒副反应分级标准为参照［1］，观察患儿的不良反应。

1.4 疗效评定标准

以《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议》［2］为参照，评价临床疗效:(1)完全缓解(CR):出血、贫血、感染等临床主要表现全部消失;白细胞呈正常状态，血红蛋白在90 g/L 以上，血小板在100 ×109/L 以上;骨髓检测示早幼粒细胞与原始粒细胞之和为5%以下，巨核细胞、红细胞系统均无明显异常，用药后4 周无复发;(2)部分缓解(PR):骨髓象、血象、临床症状这3项中未达缓解标准仅存在1项或2项;(3)病情稳定(SD):以上观测指标均相对稳定;(4)病情进展(PD):以上观察指标均无明显改变，外周血或骨髓原始细胞绝对计数增加＞25%或出现髓外疾病。总有效(RR)率=PR 率+CR 率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差(¯x±s)表示、采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患儿临床疗效比较

对照组患儿的总有效率为94.60%，观察组为97.30%，观察组略高于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 2 组患儿临床疗效比较［例(%)］Tab 1 Comparison of efficacy between two groups［case(%)］

2.2 2 组患儿不良反应发生情况比较

2 组患儿的主要不良反应表现为过敏反应、血细胞减少、凝血功能障碍、生化指标异常以及胃肠道反应等。其中，对照组患儿过敏反应、血细胞减少、凝血功能障碍、生化指标异常及胃肠道反应发生率分别为为2.70%、75.67%、45.94%、51.35%和16.21%，与观察组的5.40%、72.97%、43.24%、54.05%和18.91%比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2 ～3。

表2 2 组患儿不良反应发生情况比较(例)Tab 2 Comparison of occurrence of adverse reactions between two groups(cases)

表3 2 组患儿不良反应发生率比较［例(%)］Tab 3 Comparison of occurrence rate of adverse reactions between two groups［case(%)］

3 讨论

3.1 不良反应

3.1.1 过敏反应:培门冬酰胺酶为急性淋巴细胞白血病常用药，属临床上应用较为广泛的一种门冬酰胺酶制剂，可降低人体免疫系统识别，其主要是由水溶性、分散性、保湿性人工化学合成聚合体(聚乙二醇)与门冬酰胺酶蛋白合成所制成，一定程度上维持了左旋门冬酰胺酶生物活性。针对外源性细菌蛋白质而言，其减少了免疫原性，延长了半衰期［3］。有研究结果发现，左旋门冬酰胺酶半衰期为20 h，而培门冬酰胺酶达5.5 d，为前者的5 倍左右。有关文献报道，培门冬酰胺酶所致过敏反应少，针对左旋门冬酰胺酶所致超敏反应者而言，予以国产培门冬酰胺酶替代疗法，可将过敏反应发生率降低至10%左右;予以其他类型的门冬酰胺酶制剂治疗，过敏反应发生率可高达32%［5］。在本文中可以看出，观察组患儿中1 例持续腹泻伴皮疹，1 例全身散在皮疹伴瘙痒，表明应强化左旋门冬酰胺酶脱敏治疗监测，规避过敏反应，若皮肤试验结果呈阴性，过敏反应风险仍然存在，需严密观察。而培门冬酰胺酶免疫原性相对较低，在左旋门冬酰胺酶所致过敏时替代治疗中具有十分重要的应用意义。

3.1.2 血细胞减少及凝血功能障碍:在本文研究中，2 组患儿均出现血细胞减少情况，多表现为低蛋白血症、白细胞计数降低，且2 组患儿均存在凝血功能障碍。左旋门冬酰胺酶对正常细胞蛋白质合成具有抑制作用，能减少肝脏合成凝血因子，诱发凝血功能障碍［6］。而2 组患儿中性粒细胞下降多因长春新碱及吡柔比星所致，与培门冬酰胺酶与左旋门冬酰胺酶据的相关性尚待进一步探讨。有关文献报道提示，左旋门冬酰胺酶对蛋白质S、C 合成具有一定影响，易形成动静脉血栓［7-8］。在本研究中，2 组患儿均存在凝血功能障碍，伴有头痛、惊厥等症状，故需考虑出血或血栓风险，临床治疗中应强化凝血功能动态监测，及时解除凝血功能障碍，必要时予以停药处理。

3.1.3 血糖异常:有研究结果发现，左旋门冬酰胺酶对胰岛素分泌具有一定影响，易诱导继发性高血糖，出现一过性改变现象［9］，故宜行短效胰岛素治疗，并强化血糖动态监测。在本文研究中，对照组患儿未出现血糖异常情况，评估培门冬酰胺酶之于糖代谢的作用与左旋门冬酰胺酶是否有区别，尚需大样本观察。

3.2 临床疗效比较

考虑到随访时间较短，故本文尚无法对2 组患儿的远期疗效进行系统评估。王亚等［10］通过对54 例初发性急性淋巴细胞白血病患儿进行系统研究，对比左旋门冬酰胺酶与培门冬酶酰胺酶的短期疗效，发现左旋门冬酰胺酶组总有效率为92.59%，培门冬酶组临床总有效率为100.00%，2 组短期疗效无明显改变。本研究结果提示，观察组患儿总有效率较对照组无统计学意义(P＞0.05)，这与上述研究结论相似。以本研究结果为依据，综合既往研究资料，可见培门冬酰胺酶于体内发挥作用长，抗白血病作用更为明显，但考虑到作用时间相对较长，故骨髓抑制期极其容易出现出血、感染，其中肺部感染尤为明显，需予以早期干预措施，予以粒细胞集落刺激因子，行抗菌药物治疗，必要时行冷冻血浆或新鲜血小板输注［11-15］。

综上所述，对急性淋巴细胞白血病患儿行培门冬酰胺酶治疗，临床疗效较好，且无严重不良反应，疗效与左旋门冬酰胺酶相近，值得临床借鉴。

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