国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病的系统评价

崔宇超 ，欧阳慧，詹素君(佛山市顺德区均安社区卫生服务中心药剂科，广东 佛山 258329)

高血压病是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等为其主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成了沉重负担［1］。绝大多数高血压病患者需要长期服用药物控制血压，庞大的患者数目严重消耗着我国有限的医疗资源，对患者而言也是不轻的经济负担。在我国目前的医保制度下，治疗费用由医疗保险和患者各自按比例承担。因此，寻找更经济、有效的治疗方案，无论是从节约有限的医疗资源，还是从减轻患者自身经济压力方面，都有着积极的意义。

文献荟萃分析(Meta 分析)是根据循证药学原则，对目的相同、性质相近的多个医学研究进行综合分析的一种方法［2］。它可以对多个小样本研究进行数据合并，以进行大样本量分析，在临床药学的统计应用中有着重要的地位。本研究依据循证药学的思想，对近年来有关国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行Meta 分析和成本-效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献搜集

利用计算机在中国知网(CNKI)、万方医学数据库中检索国内2000—2014 年使用国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病的RCT。

1.2 纳入和排除标准

(1)文献的主要内容:试验组单用国产氨氯地平，对照组单用进口氨氯地平治疗。(2)试验设计为RCT。(3)患者为年龄＞30 岁的原发性高血压病患者，应对试验组和对照组患者的基线情况进行比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。(4)试验前有1～2 周的清洗期。(5)干预措施:试验分为国产组和进口组，分别给予药物5 mg/d，必要时可加至10 mg/d，观察时间不限。(6)使用相同的疗效判定标准:舒张压(DBP)下降≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并降至正常或下降20 mmHg以上为显效;舒张压下降10～19 mmHg，或虽未达10 mmHg，但降至正常为有效;未达上述标准的为无效。(7)能提供总有效率和不良反应发生率等对照试验数据。(8)失访或退出病例＜20%。按照以上标准，由2 名评价者对搜集的文献进行独立评价，剔除不符合标准的文献，各自确定纳入研究的文献后进行交叉核对，出现分歧时由3 人投票裁决。

1.3 纳入文献的质量评价

以改良Jadad 量表评价文献质量:(1)随机序列产生恰当为2 分，未描述为1 分，不恰当为0 分;(2)随机化隐藏使用恰当为2 分，未描述为1 分，不恰当或未使用为0 分;(3)盲法恰当为2 分，未描述为1 分，不恰当为0 分;(4)对撤出或退出试验患者的数量和退出理由进行了描述为1 分，反之0 分。评判标准:低于3 分为低质量文献，高于4 分为高质量文献。

1.4 统计学方法

利用RevMan 5.1 软件，首先采用χ2检验对纳入文献进行异质性进行分析，显著性检验水平为P=0.05，用I2评估异质性大小。当P＞0.05，I2≤50%时，表示各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析;当P＜0.05，I2＞50%时，各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析。对于二分类变量采用比值比(OR)为分析统计量，连续性变量采用均数差(MD)为分析统计量，结果均以95%CI表示。利用软件绘制的漏斗图对纳入文献是否存在发表偏倚进行评价。

1.5 药物经济性评价

为使分析结果具有一定的参考意义，依据药物经济学原理，国产组药物以苏州东瑞制药公司生产的苯磺酸氨氯地平片(安内真)为代表，进口药物以辉瑞制药公司生产的苯磺酸氨氯地平片(络活喜)为代表，进行CEA。以血压每降低1 mmHg的成本费用为指标，治疗时间以4 周为期。成本-效果比(C/E)=总成本/血压总降低数;血压总降低数为患者所下降的收缩压和舒张压之和，单位为mmHg。

治疗的成本包括医疗成本和非医疗成本，医疗成本包括挂号费、诊疗费、药品费、护理费和检查费等，非医疗成本包括治疗过程中花费的营养费、交通费等费用，还包括患者因病导致其他经济损失，如误工、休学等。由于本研究的对象来自不同文献，除药费外，其他的护理费、检查费尤其是非医疗成本都难以掌握。但由于各文献研究样本的基线情况没有差别，具有可比性，故假设除药费外其他医疗费用基本相同，本研究仅对治疗成本中的药品成本和治疗效果进行CEA。药品成本=单位药品价格× 每日剂量×观察时间。经济学研究中许多难以控制的因素对分析结果都有影响，敏感度分析是为了验证不同假设或估算对分析结果的影响程度。随着“医改”深入，公立医院将全面取消15%的药品零售加成，故本研究假设药物价格下降15%，测试其对统计结果的影响。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

2.1.1 文献检索结果:共检索出84 篇相关文献，阅读文题和摘要后，初步筛选得到文献35 篇;对照纳入和排除标准进一步阅读全文，排除重复发表文献2 篇、数据雷同文献1 篇、数据不完整文献3 篇、试验前欠缺清洗期文献3 篇、未进行基线分析统计文献3 篇、采用不同治疗标准的文献2 篇，最终纳入RCT 文献21 篇。其中有1 篇采用2 种不同的国产氨氯地平和进口氨氯地平进行对比，按2 组数据样本进行统计，共得数据样本22 组，纳入原发性高血压病患者2 732 例(国产组1 410 例，进口组1 322 例)。

2.1.2 文献质量评价:21 篇RCT 文献均对2 组患者的基线情况进行比较，差异无统计学意义。全部文献均为随机分组，其中1 篇提到使用分层随机法［3］;2 篇提到使用双盲对照法［4，6］，并对双盲对照法进行具体描述;4 篇提到试验过程中使用了安慰剂［4，6，9，21］;1 篇提到使用随机数字表法［14］;均有提及失访病例信息;所有文献均未报道随机化隐藏情况。纳入文献的基本情况和质量评价见表1。

2.2 临床疗效与不良反应发生率比较

2.2.1 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者总有效率比较:共22 组样本(2 732 例)纳入研究，各样本均有对2 组患者治疗观察期末的总有效率进行统计，存在同质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型合并，合并后OR=0.92，95%CI=0.72～1.17，P=0.48 ＞0.05，见图1。

2.2.2 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者SBP下降幅度比较:5 个研究(545 例)对治疗观察末期2 组患者的SBP 下降幅度进行了统计，异质性较小(P=0.25，I2=25% ＜50%)，采用固定效应模型合并，合并后，MD=0.41，95%CI=-1.37～2.19，P=0.65 ＞0.05，见图2。

2.2.3 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者DBP下降幅度比较:5 个研究(545 例)对治疗观察末期2 组患者的DBP 下降幅度进行了统计，异质性较小(P=0.22，I2=30% ＜50%)，采用固定效应模型合并，合并后，MD=0.97，95%CI=-0.26～2.20，P=0.12 ＞0.05，见图3。

2.2.4 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者不良反应发生率:共22 组样本对治疗期间2 组发生不良反应的病例数进行了统计，存在同质性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型合并，合并后，OR=1.01，95%CI=0.76～1.33，P=0.97 ＞0.05，见图4。

2.3 文献偏倚监测

对国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病的有效率绘制漏斗图，结果显示，左右基本对称，表明发表偏倚的可能性较小，见图5。

表1 纳入文献的基本情况和质量评价Tab 1 Basic data and quality evaluation of the included RCTs

图1 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 1 Forest map of meta-analysis of total effective rate of domestic vs. imported amlodipine in the treatment of patients with hypertension

图2 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者SBP 下降幅度比较的Meta 分析森林图Fig 2 Forest map of meta-analysis on decrease degree of SBP in patients with essential hypertension treated with domestic or imported amlodipine

图3 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者DBP 下降幅度比较的Meta 分析森林图Fig 3 Forest map of meta-analysis on decrease degree of DBP in patients with essential hypertension treated with domestic or imported amlodipine

图4 国产与进口氨氯地平治疗原发性高血压病患者不良反应发生率的Meta 分析森林图Fig 4 Forest map of meta-analysis on incidence of adverse drug reactions in patients with essential hypertension treated with domestic or imported amlodipine

图5 发表偏倚分析漏斗图Fig 5 Funnel plot of publication bias analysis

2.4 药物经济学评价

2.4.1 CEA:在纳入文献中，有6 篇［4，6，8，9，14，21］以国产氨氯地平(安内真)进行试验，并提供了试验进行4 周后血压的总降低值，得到6 组数据，见表2。其中，5 篇文献［4，6，9，14，21］中提到，患者如果1 周降压效果不佳，可将药物剂量调整至10 mg/d。但除3 篇文献外［4，6，21］，其余文献均未报道需增加剂量的具体病例数和时间，因而无法精确计算药品成本，全部病例仍按照5 mg/d 的剂量进行统计。CEA 结果显示，国产组(安内真)成本-效果比较低，即每获得1 个单位效果，国产组(安内真)所需费用比进口组(络活喜)低，若在国产组(安内真)基础上多获得1 个单位效果，进口组(络活喜)需多花费3.03 元，见表3。

表2 纳入文献的降压效果统计情况Tab 2 Hypotensive efficacy of the domestic or imported amlodipine reported in the RCTs included

表3 国产组(安内真)与进口组(络活喜)的CEA Tab 3 CEA (cost-effectiveness analysis)of the domestic group (Amlodipine Besylate Tablets)and imported group (Norvasc)

2.4.2 敏感度分析:敏感度分析结果显示，国产组(安内真)的C/E 值为0.74，进口组(络活喜)的C/E 值为3.31，与CEA结果一致，说明CEA 结果稳定。

3 讨论

苯磺酸氨氯地平的半衰期为35～50 h，在体内可慢性吸收，从而发挥长时间且平稳的降压作用，可防止因血压突然明显下降引起心、脑、肾等重要脏器血流量减少引发的多种严重并发症，近年来得到临床广泛应用［24］。大多数高血压病患者需终身服药治疗，但昂贵和持续的药费支出或成为患者沉重的经济负担，影响患者服药的依从性，最终影响血压控制率，对患者的健康会产生巨大影响。因此，筛选具备降压疗效确切、不良反应少和价格低廉三重效果的降压药，并在临床推广应用，可提高患者服药依从性，对经济、有效地利用医疗资源也有着十分重要的意义。

本研究结果显示，国产氨氯地平治疗原发性高血压病的总有效率、不良反应发生率和具体降压效果与进口药物相近，且国产制剂还有价格优势，更符合高血压病患者的用药需求，利于患者坚持服药，也有利于医保资源的节约和科学利用。国产氨氯地平代替进口氨氯地平治疗原发性高血压病值得临床推广。

本研究纳入的21 篇文献质量参差不齐，低质量文献占大部分，大多数文献仅提到“随机”，具体方法不详，有的文献还存在样本量偏小的情况，影响了Meta 分析的强度和研究结论的外推性。尽管如此，本研究的结论仍能为今后临床经济、有效用药提供一定参考。期待今后开展更严谨的多中心、随机、双盲对照试验，以获得更严谨、客观的临床证据。

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