丁苯酞氯化钠注射液与甲磺酸倍他司汀联合治疗椎-基底动脉供血不足的临床研究

陈 敏 ，徐 菁，何万珍，周长胜(1. 湖北医药学院附属十堰市太和医院武当山分院药剂科，湖北 丹江口44714;. 湖北医药学院附属东风公司医院药剂科，湖北十堰 44008;. 湖北医药学院附属十堰市太和医院武当山分院口腔科，湖北丹江口 44714;4. 湖北中医药大学附属十堰市中医医院心脑血管科，湖北十堰 4401)

椎-基底动脉供血不足(vertebrobasilar insufficiency，VBI)是由各种原因引起的椎基底动脉狭窄、痉挛或闭塞导致脑干、小脑或枕叶皮质短暂性缺血，从而出现眩晕、恶心、呕吐、步态不稳、肢体震颤或视力模糊等［1］。临床多采用抗血小板聚集、选择性扩张脑血管、改善脑细胞代谢等综合治疗以改善脑部供血，缓解VBI 症状，而常用扩血管药容易引起“盗血”现象，加重症状，效果不理想［2］。本研究应用丁苯酞氯化钠注射液联合甲磺酸倍他司汀治疗VBI，疗效良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择湖北医药学院附属十堰市太和医院武当山分院(以下简称“我院”)2012 年3 月—2015 年3 月收治的VBI 患者128 例，参照文献［3］诊断标准。排除标准:(1)经头颅CT 和(或)磁共振成像排除脑干、小脑及枕叶出血或梗死;(2)严重肝、肾功能障碍及出血倾向者。随机分为观察组和对照组，每组64 例。观察组患者中，男性38 例，女性26 例;年龄46～72 岁，平均(55.4 ±8.9)岁。对照组患者中，男性34 例，女性30 例;年龄48～73 岁，平均(57.3 ±9.6)岁。2 组患者性别、年龄、病程等的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 给药方法

入选患者均给予安慰剂洗脱2 周，对照组在常规治疗(改善循环、抗血小板聚集等)基础上给予口服甲磺酸倍他司汀片［卫材(中国)药业有限公司，国药准字:H20040130］18～36 mg/d口服。观察组在常规治疗基础上给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字:H20100041)200 ml/d 静脉滴注、甲磺酸倍他司汀片18～36 mg/d口服;疗程均为2 周。

1.3 疗效判定标准

参照《中医疾病诊断疗效标准》［4］:治愈:眩晕及其伴随临床症状、体征消失，经颅多普勒(transcranial Doppler，TCD)检查显示椎-基底动脉血流恢复正常;显效:阵发性眩晕、恶心、呕吐及其他神经系统症状及体征消失，偶有头晕，TCD 检查显示椎-基底动脉血流明显改善;有效:眩晕、恶心、呕吐等临床症状及体征明显减轻，但未完全消失，TCD 检查显示椎-基底动脉血流改善不明显;无效:症状、体征无明显变化或恶化，TCD 检查显示椎-基底动脉血流无变化。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 血清内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)水平的测定:分别采集患者于首次就诊24 h 内、治疗14 d 末清晨空腹状态下2 次前臂肘静脉血4 ml，将血标本放入离心机中以3 000 r/min 离心(离心半径10 cm)10 min 后分离血浆，提取血清分装于3 个低温冷冻管中。置于-30 ℃冰箱内保存，成批集中进行检验。测定前使样本置于室温或冰水中复融，再次于4 ℃以下以3 000 r/min 离心(离心半径10 cm)5 min，取血清测定。

1.4.2 血液流变学检测:仪器为北京赛科希德SA-6000 型血流变仪，采用毛细管法测定。

1.4.3 TCD 检查:仪器为德国产EME TC2020 TCD 超声检测仪，采用2 MHz 探头探测双侧椎-基底动脉血流平均流速(Vm)和收缩期峰值流速(Vs)。正常值参照《经颅多谱勒检测与临床》［5］中制定的值。

1.5 成本-效果分析评价指标

药费按我院药品零售价格计算，其他费用按“三甲”医院收费标准计算，以治疗1 个疗程为时间单位计算平均住院总费用。采用药物经济学成本-效果分析及敏感度分析方法，评价2 种治疗方案的疗效和费用。成本-效果比(C/E)=成本/总有效率;增量成本-效果比(△C/△E)=(成本2-成本1)/(效果2-效果1)。成本-效果分析的目的是平衡成本与效果，C/E 是用单位效果所花费的成本来表示。△C/△E 代表一个方案的成本-效果与另一个方案比较而取得的结果，该比值越低，则该方案的实施意义越大［6］。

1.6 统计学方法

所有数据均采用SPSS 17.0 软件进行统计学处理，总体方差齐性检验采用Levene 检验;正态性检验采用KS 检验;检验水准:α=0.05。所有数据均符合正态分布。计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，治疗前后自身对照采用配对资料t检验，组间均数比较采用独立样本t检验;计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后2组患者临床症状、体征均较治疗前明显缓解，差异均有统计学意义(P＜0.05)。观察组患者总有效率明显高于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义，见表1。

表1 2 组患者临床疗效比较Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 治疗前、后ET、NO、ADMA 水平变化

治疗后2 组患者ET、NO、ADMA 水平与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);观察组变化幅度均显著大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 治疗前、后血液流变学改变

治疗后2组患者全血比黏度、血浆比黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数等与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);观察组变化幅度均显著大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 治疗前、后双侧椎-基底动脉Vm、Vs 改变

治疗后2 组患者双侧椎-基底动脉Vm、Vs 与治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);观察组变化幅度均显著大于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表2 2 组患者治疗前、后ET、NO、ADMA 水平变化比较(¯x±s)Tab 2 Serum levels of ET，NO and ADMA in two groups of patients before and after treatment (¯x±s)

表3 2 组患者治疗前后血液流变学比较(¯x±s)Tab 3 Blood rheology in two groups of patients before and after treatment(¯x±s)

表4 2 组患者治疗前、后Vm、Vs 比较(¯x±s)Tab 4 Vm and Vs in two groups of patients before and after treatment (¯x±s)

2.5 成本-效果分析

2 种治疗方案成本-效果分析见表5。

表5 2 种治疗方案成本-效果分析Tab 5 Cost-effectiveness analysis of two therapeutic regimens

2.6 不良反应

对照组患者在治疗过程中发生轻度消化道症状(恶心、呕吐)1 例，经对症处理后症状消失;观察组患者发生转氨酶轻度升高1 例，症状轻微并未停药。其他患者未发现严重不良反应，均能耐受治疗，所有患者均顺利完成试验。

3 讨论

3.1 VBI 病理生理机制

VBI 约占老年性眩晕的90%［7］，且发病年龄有日益年轻化趋势，如果不进行积极、有效的干预治疗可能进展为急性脑卒中。国内外研究表明，VBI 发病有多个病理环节参与，是一个多基因和多靶点参与的过程。其病理改变多为动脉粥样硬化、颈椎骨质増生、椎动脉痉孪、高黏血症、微栓子形成等导致脑灌注进一步降低，脑血流动力学改变，血液流速减慢，脑组织缺血、缺氧，引起VBI［8］。防治动脉粥样硬化、调节血管舒缩状态、解除动脉(特别是小动脉)痉挛、改善脑组织循环、提高脑组织供氧、改善和恢复脑细胞功能、预防血栓形成是防治中老年人VBI 的关键。

3.2 丁苯酞的作用机制与作用优势

丁苯酞化学名称为消旋-3-正丁基苯酞，是我国在脑血管领域第一个拥有自主知识产权的国家级一类新药、国家自然科学基金重大项目成果绿色植物性药品，具有出色的安全性单一体结构，与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素结构相同，为其人工合成的消旋体［9］。其为脂溶性药物，可直接透过血-脑脊液屏障，通过多靶点、多环节作用于VBI 的病理生理发展过程。其作用机制为:(1)重构缺血区微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量，减轻脑水肿，显著缩小局部脑缺血的梗死面积［10］;(2)保护线粒体功能，恢复脑能量代谢［11］;(3)多环节抑制血栓素A2 的合成，具有抗脑血栓形成和抗血小板凝聚的作用［12］;(4)降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO 和前列环素水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性，抑制神经细胞凋亡，挽救缺血半暗带［13］;(5)改善局部脑缺血所致记忆障碍。

3.3 甲磺酸倍他司汀的作用机制与作用优势

甲磺酸倍他司汀化学名称为N-甲基-2-(2-吡啶)乙氨基二甲磺酸盐，属组胺H1受体弱激动剂、H3受体强拮抗剂，为双胺氧化酶抑制剂。其高选择性作用于组胺H1受体，对内耳、迷路、前庭微循环系统包括毛细血管、小动脉、血管纹、螺旋韧带中毛细血管、小动-静脉连供产生舒张作用，增加耳蜗和前庭血流量，改善内听动脉供血，缓解内耳性眩晕、耳鸣及耳闭感［14］;可拮抗儿茶酚胺缩血管作用，降低内耳静脉压，增加毛细血管通透性，加速内耳淋巴液吸收，消除淋巴内水肿;可拮抗组胺H3受体，抑制血浆凝固及腺苷二磷酸诱导的血小板凝聚作用，抑制组胺释放的负反馈调节［15］。

3.4 联合用药的优势

本研究结果表明，观察组患者临床疗效，血清ET、NO、ADMA 水平，血液流变学，双侧椎-基底动脉Vm、Vs 等指标改善程度均明显优于对照组，表明酞丁苯氯化钠注射液和甲磺酸倍他司汀发挥着协同作用。

3.5 联合用药的安全性

丁苯酞氯化钠注射液不良反应较少，主要为转氨酶轻、中度升高，但均为可逆，停药后可恢复正常。甲磺酸倍他司汀不良反应主要为胃肠道症状(恶心、呕吐)，偶有皮疹。本研究中发生转氨酶轻度升高1 例，胃肠道症状1 例，症状轻微，均未停药，患者均能耐受治疗。

3.6 用药成本/临床获益分析

最佳成本-效果方案并不意味着是成本最低的方案，而应是成本合理、效果良好、安全性最佳的方案。本研究结果表明，观察组治疗方案花费成本多，但临床效果很好。

综上所述，本研究初步结果显示，丁苯酞氯化钠注射液与甲磺酸倍他司汀联合治疗椎-基底动脉供血不足，能明显缓解患者临床症状，显著改善血清ET、NO、ADMA 水平，血液流变学，双侧椎-基底动脉Vm、Vs 等指标，改善脑供血，预防脑卒中的发生，效果明显优于单用甲磺酸倍他司汀，表明丁苯酞氯化钠注射液在治疗VBI 中与甲磺酸倍他司汀发挥着协同作用，为临床更好地尽早控制VBI 的发作和改善其预后提供了一种安全、有效的治疗方法，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，尚需随机、大样本、前瞻性研究进一步论证。

［1］ Kasama S，Toyama T，Kaneko Y，et al. Relationship between late ventricular potentials and myocardial 123I-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in patients with dilated cardiomyopathy with mild to moderate heart failure:results of a prospective study of sudden death events［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39(6):1056-1064.

［2］ Poublanc J，Han JS，Mandell DM，et al.Vascular steal explains early paradoxical blood oxygen level-dependent cerebrovascular response in brain regions with delayed arterial transit times［J］. Cerebrovasc Dis Extra，2013，3(1):55-64.

［3］ Song ZX，Niu XL，Liu L，et al. Clinical efficacy of flunarizine combined with Shenqi pollen tablet on dizziness caused by chronic cerebral circulation insufficiency［J］. J Pharmaceut Med，2014，2(2):23-27.

［4］ 宣志红，傅海斌.中西医结合治疗老年人椎-基底动脉供血不足疗效分析［J］.中华老年医学杂志，2012，31(9):794-796.

［5］ Gül■en E，Olivetti E，Freire F，et al.Impact of feedstock diversification on the cost-effectiveness of biodiesel［J］.Applied Energy，2014，126:281-296.

［6］ 陈浩，高山.美国经颅多普勒超声操作标准——第二部分:临床适应证及预期结果［J］.中国卒中杂志，2011，6(12):979-987.

［7］ Son HJ. Vertebrobasilar insufficiency［EB/OL］. ［2015-06-04］.https://en.wikipedia.org/wiki/Vertebrobasilar_insufficiency.

［8］ Cox D，Clough A.Potential complications to consider when assessing and treating the cervical spine［J］.Int Muscul Med，2011，33(4):161-166.

［9］ Sureshjani MH，Yazdi FT，Mortazavi SA，et al. Antimicrobial effects of kelussia odoratissima extracts against food borne and food spoilage bacteria“in vitro”［J］.J Paramed Sci，2014，5(2):115.

［10］ Fong SY，Liu M，Wei H，et al. Establishing the pharmaceutical quality of Chinese herbal medicine:a provisional BCS classification［J］.Mol Pharm，2013，10(5):1623-1643.

［11］ Wang YG，Li Y，Wang CY，et al.L-3-n-butylphthalide protects rats'cardiomyocytes from ischaemia/reperfusion-induced apoptosis by affecting the mitochondrial apoptosis pathway［J］. Acta Physiol，2014，210(3):524-533

［12］ Ma F，Gao Y，Qiao H，et al.Antiplatelet activity of 3-butyl-6-bromo-1 (3H)-isobenzofuranone on rat platelet aggregation［J］. J Thromb Thrombolysis，2012，33(1):64-73.

［13］ Sarker SD，Nahar L.Natural medicine:the genus Angelica［J］.Curr Med Chem，2004，11(11):1479-1500.

［14］ Sönmez O，Külahl I，Vural A，et al. The evaluation of ozone and betahistine in the treatment of tinnitus［J］. Eur Arch Otorhinolaryngol，2013，270(7):1999-2006.

［15］ Grabowski GA. Lysosomal acid lipase therapy for NAFLD and related diseases［EB/OL］. ［2009-12-03］. http://www. freepatentsonline.com/y2009/0297496.html.