促红细胞生成素临床应用研究进展

艾 维 ，杨云华，赵连玉(天津市第四中心医院肾内科，天津 300140)

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。本品能经由后期母红细胞祖细胞引导出明显的刺激集落的生成效果;在高浓度下，本品亦可刺激早期母红细胞祖细胞而引导出集落的形成，在临床上被广泛用于各种原因贫血的治疗。目前，大量研究证实，EPO 除了促红细胞生成外，还可以通过促进有丝分裂、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等，对机体非造血细胞发挥非常重要的作用［1］。另外，有研究表明，EPO 能增加内皮祖细胞的动员、增殖和存活，促进受损内皮细胞的修复，从而恢复内皮细胞正常的生理功能，并可进一步促进新血管的形成。随着研究的不断深入，EPO 的应用越来越广泛，本文对EPO 在临床中的各种应用进行综述。

1 对肾性贫血的治疗

肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的重要并发症［2］。CKD 患者几乎均会发生贫血，不仅严重影响患者的生活质量，并且是发生心血管并发症的独立预测因子，并可显著增加患者心血管病事件、终末期肾病和死亡的发生风险［3］。CKD 患者贫血的原因很多，EPO 生成不足、铁剂缺乏，叶酸不足都是造成肾性贫血的因素。内源性EPO 的不足是造成CKD 患者贫血的主要原因。临床上，重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)被广泛应用于肾性贫血，大部分患者应用后，血红蛋白(Hb)水平明显升高，心功能状况、运动耐力、生活质量明显改善［4］。已有研究结果显示，rhEPO 不仅可改善Hb 水平和贫血症状，还可强烈刺激骨髓红系祖细胞，使红细胞的分化和增殖加速;目前在我国，一般当Hb ＜l00 g/L 时开始应用rhEPO，包括皮下和静脉注射2 种方法，常规剂量为，1 周3 次、1 次50 IU/kg。近来研究发现，采用1 周1 次大剂量(10 000 IU)皮下给药的方法可有效纠正患者的肾性贫血，安全性与1 周3 次的常规剂量无明显差异，而且与分次给药相比，减少了注射次数，提高了患者的依从性［5］。Milovanov 等［6］研究结果显示，与使用短效EPO 相比，使用长效EPO 能更快达到Hb 靶目标;相反，在维持治疗中，长效rhEPO 比短效更稳定。近期关于CKD 患者肾性贫血治疗的综述指出，肾性贫血治疗的靶目标是尽可能应用最低有效剂量的rhEPO，使Hb 水平稳定在110 ～120 g/L，临床上rhEPO 出现的不良反应可有血栓形成、血压升高、过敏反应等;单纯红细胞再生障碍性贫血为严重而罕见的并发症，据报道其发生率为＜1/10 000。同时，rhEPO 的大量应用也导致机体对铁的需求量增加，同时，患者由于肠道铁吸收不良、血液透析、铁在肝脏滞留及频繁抽血化验等均可造成铁的丢失，铁缺乏可影响Hb 的合成，因此，rhEPO 联合铁剂治疗的效果更显著［7］。另外，部分肾性贫血患者使用足量的rhEPO 后效果不显著，认为可能与其体内左卡尼汀缺乏有关。有研究结果表明，在使用rhEPO的同时加用左卡尼汀治疗肾性贫血，效果较好［8］。

2 在肿瘤中的作用

恶性肿瘤常伴随着肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)，近年来，肿瘤本身所致的慢性病性贫血也越来越受到重视。肿瘤引起的营养不良，肿瘤相关的出血，铁代谢异常，肿瘤侵犯骨髓，肾脏功能损伤，以及肿瘤相关的各细胞因子对骨髓造血功能的影响，都会引起CRA。多年来，输注全血或红细胞是治疗CRA 的主要方式，但输血治疗CRA 的缺点也较多，反复多次输血时更易引起各种不良反应、病毒感染等，并且治疗过程中Hb 水平波动较大、维持时间短。20 余年前，应用促红细胞生成素类药物(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)就已经成为治疗CRA 最重要的方法。rhEPO 是临床上最常用、也是研究最多的ESA。现在认为，rhEPO 和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是，rhEPO 治疗的主要目标是减少输血［9］。许多循证医学资料显示，rhEPO 治疗CRA 能使输血需求下降，改善患者的生活质量。

新的研究结果表明，EP0 作为一种内源性血管生成因子，参与了人类多种恶性肿瘤的发生及发展［10］。EPO 和其特异性受体EPO-R 的高表达可促进红细胞分化和增殖，促使肿瘤血管的分芽、增殖、生长和红细胞增生，引起恶性肿瘤的新生血管生长。而新生血管基底膜不完整，肿瘤细胞可通过，为肿瘤细胞的转移提供了途径，从而促进肿瘤进展、浸润和转移。对随机试验的荟萃分析结果提示，将EPO 用于治疗CRA，可以减少因为贫血而导致的输血需求;但为了安全起见，不主张在肿瘤患者没有贫血发生时或者未行化疗时使用EPO［11］。同时，也建议对EPO 治疗患者的生存期、肿瘤进展时间和肿瘤发展等方面进行进一步的临床研究。

3 对心脑血管及内皮细胞等的保护作用

研究发现，EPO 是一种重要的细胞保护因子，不仅参与造血的调控，在肾小管、脑、心脏、肝脏等多种器官与组织中发挥着重要的细胞保护作用，而且对神经系统也具有直接保护作用［12］。EPO 及其受体被证实在中枢神经系统中有广泛表达，外源的EPO 能促进大鼠神经干细胞的分化和增殖，促进脑部细胞发育，发挥营养神经、保护神经及调节胚胎发育的作用［13］。局部缺血和低氧均可促进EPO 受体的表达并诱导机体产生内源性EP0。EPO 神经保护的作用机制目前尚不十分清楚，已有的研究提示，EPO 的保护作用是通过影响神经细胞凋亡和炎性反应作用来实现的，EPO 通过改善损伤部位微环境，增加组织血液供应，为神经的再生提供大量营养物质，促进具有双向性的轴浆流恢复［14］。有研究表明，EPO 通过抑制脑梗死局部的炎症反应及免疫损伤，减少神经细胞的凋亡，而起到保护神经、改善预后的作用。

心肌缺血-再灌注损伤是心血管临床极其常见的问题之一。EPO 作为一种细胞刺激因子，最近研究发现，其可在体外改善缺氧/复氧心肌细胞凋亡，减少炎性细胞的激活和炎症介质的释放，具有心肌保护作用。但EPO 对缺氧/复氧心肌保护的机制尚未完全阐明。研究发现，全心缺血再灌注心肌存在心功能不全，使用EPO 可在一定程度上改善心功能，其改善的机制可能是通过抗心肌细胞凋亡来实现［15］。有动物实验证实，EPO 可以改善窒息性心搏骤停大鼠心肺复苏后的心功能，减轻心肌损伤，其机制可能与减少线粒体损伤和心肌细胞凋亡有关［16］。

有研究证实，EPO 能减轻慢性肾衰竭大鼠肾脏的病理损害，改善肾功能，这种作用可能与其促进肾小球内皮细胞的修复和改善内皮功能有关［17］。EPO 拮抗环孢素A 所致肾小管上皮损伤的作用，可能是通过减少细胞凋亡而实现的［1］。

另外，EPO 能促进成骨细胞的分化和影响其功能。在激活EphrinB2/EphB4 正向信号的情况下，EPO 对成骨细胞的分化及其功能有明显的促进作用［18］。Shiozawa 等［19］指出，EPO可以活化造血干细胞的JAK-STAT 信号，诱导骨形成蛋白2 的产生，进而促进骨形成;同时，还发现EPO 可以直接作用于骨髓间充质干细胞，诱导成骨细胞表型，增加RUNX2、Coll 和OCN 等成骨细胞相关基因的表达。最近，已有研究证明了EPO 还直接在体外激活间充质细胞分化为成骨细胞［20］。彭昊等［21］研究证实，EPO 能通过抑制成骨细胞和骨细胞凋亡，对大鼠糖皮质激素性股骨头坏死起到保护作用。

综上所述，EPO 因其促进造血的作用，被广泛应用于贫血的治疗。因其细胞保护作用的研究进展以及抗炎作用的发现，目前EPO 可以在临床多领域应用。但EPO 超过一定的应用剂量可减弱其保护作用，原因可能为大剂量EPO 可使血管的顺应性下降，升高血压，增加血液黏稠度，甚至形成血栓。因此，在临床如何发挥EPO 有效的心脑保护剂及抗炎等作用，仍需进一步研究。

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