对化疗致骨髓抑制患者实施药学监护的探讨

王津燕 ，董改英(天津中医药大学第一附属医院药学部，天津 300193)

1 化疗导致的骨髓抑制

化疗后常出现骨髓抑制，目前化疗后骨髓抑制的分度采用世界卫生组织《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准》［1］，见表1。Ⅲ度粒细胞计数减少的临界点为中性粒细胞绝对值低于1 ×109/L，Ⅲ度血小板减少的临界点为血小板计数低于50 ×109/L，这两个临界点是容易出现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。

正常情况下，体内各类血细胞均由造血干细胞分化而来，造血干细胞的增殖、分化、分布和功能受多种细胞因子调控，以维持各类血细胞水平的相对稳定。造血干细胞通常处于静止状态，当造血功能受损时，其可迅速分化、增殖而恢复造血功能。化疗导致骨髓抑制的机制在于［2］： 化疗药直接作用于造血干细胞及骨髓微环境，致其结构及功能损伤。引起骨髓抑制，其程度及持续时间除与化疗药的种类和剂量有关外，还与患者自身骨髓储备能力密切关系。肝脏疾病、脾功能亢进及既往有放疗或多程化疗史的患者，骨髓抑制常更为明显。一般认为，粒细胞计数减少通常开始于化疗停药后1 周，停药后10 ～14 d 达到最低点，在低水平维持2 ～3 d 后缓慢回升，停药后21 ～28 d 恢复正常，呈U 型。血小板计数减少比粒细胞计数减少出现稍晚，也在2 周左右降至最低值，且下降迅速，在谷底停留时间较短，随即迅速回升，呈V 型。红细胞计数减少出现的时间更晚。

表1 化疗后骨髓抑制的分度Tab 1 Degree of bone marrow suppression after chemotherapy

2 抗感染的治疗及监护

化疗后出现骨髓抑制而发生感染的易感人群为粒细胞计数低于1.0 ×109/L 的患者，即Ⅲ度以上骨髓抑制的患者;易感的部位主要有消化道( 包括口腔) 、呼吸道和皮肤。除对患者进行保护性隔离，以减少其他感染机会外，还应在适当的时候使用抗菌药物。参照美国感染协会制定的《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南》［3］( 以下简称《指南》) ，该患者虽然未出现发热症状，但已属Ⅳ度粒细胞计数减少，无论患者是否发烧，都应预防性使用抗菌药物，因是经验性用药，故应使用广谱抗菌药物。《指南》中指出，对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞绝对值减少( ≤100 细胞/mm3超过7 d) 的高危患者，考虑预防性应用氟喹诺酮类抗菌药物。目前，对左氧氟沙星和环丙沙星的评估最为全面，认为二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染危险增加。通常不推荐预防性应用氟喹诺酮类抗菌药物时加用抗革兰阳性菌药。

病例：女性患者，右乳腺癌术后，给予辅助化疗4 个周期。第4 周期化疗后10 d 患者复查血常规示： 白细胞计数为1.24 ×109/L，血小板计数为16 ×109/L，中性粒细胞绝对值为0.22 ×109/L。因Ⅳ度骨髓抑制入院，无发热。入院后立即给予抗感染、保护性隔离、升高白细胞治疗及输注血小板、注射白细胞介素-2 等治疗措施。本例属无明确感染证据患者，患者无发热，应用左氧氟沙星后病情稳定，未出现感染症状;第4日血常规检查示： 白细胞计数为3.77 ×109/L，血小板计数为185 ×109/L，符合停药指征，故于第4 日合理停药。临床药师在治疗过程中，应告知患者要多饮水，避免氟喹诺酮类抗菌药物引起的肾损害［4］。

3 骨髓抑制的药物治疗原则及监护

骨髓抑制在临床主要表现为中性粒细胞绝对值和血小板计数减少。临床药师应协助医师及早发现骨髓抑制，及早进行处理［5-6］。为监测骨髓抑制的发生，化疗期间应定期检查血常规，特别是白细胞计数，每周检查1 ～2 次，如白细胞计数明显减少则应隔日再查1 次，直至恢复正常。对于白细胞计数减少至1 ×109/L 以下患者，应及时采取保护性隔离，包括让患者独处一间病房，定时进行紫外线消毒，定时通风，有条件者可使用空气净化器，并减少探视次数;保持患者体表、床褥、衣裤干净整洁，陪护家属应注意更换干净衣、裤、鞋，并佩戴口罩，若存在呼吸道感染则应避免与患者接触。

病例：老年男性患者，肺癌多周期化疗后。患者Ⅳ度骨髓抑制，输注血小板32 U，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子( recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，GCSF)300 μg、1 日1 次升高白细胞治疗，皮下注射重组人白细胞介素-11 3 mg、1 日1 次。第2 日，复查血常规示： 白细胞计数为3.5 ×109/L，血小板计数为76 ×109/L，电解质及肝、肾功能基本正常，继续给予治疗;第4 日，复查血常规示：白细胞计数为3.86 ×109/L，血小板计数为162 ×109/L，均恢复正常水平，故停用血小板、G-CSF、重组人白细胞介素-11。

3.1 升高白细胞药的选用原则及监护

相关指南建议，对于化疗后出现白细胞计数下降的患者，如有感染相关的危险因素( 年龄＞65 岁，中性粒细胞绝对值＜100/ml，中性粒细胞绝对值减少可能超过10 d，以及肺炎、侵入性真菌感染、其他感染、住院期间发热) ，则应使用G-CSF。该患者为Ⅳ度骨髓抑制，存在发热性中性粒细胞绝对值减少的危险，故一级预防性使用G-CSF 300 μg，于第4 日停药。一般情况下，G-CSF 的推荐剂量为5 μg/( kg·d) ，连续用药2 ～3 d 后白细胞计数即可呈现上升趋势［7］。重组人粒细胞集落刺激因子则主要作用于骨髓造血细胞分化较早阶段，可促进粒单系祖细胞集落的增殖、分化，进而使粒系、单核巨噬系统细胞增殖，使外周血粒细胞和单核细胞的数量增加，并可与红细胞生成因子协同作用，增强红细胞活性，促进成熟细胞向外周血释放，并具有提高机体抗肿瘤和抗感染能力［8］。在G-CSF 治疗期间，患者出现轻微骨痛，药师告知患者骨痛是G-CSF 的副作用，不用过分担心，并对疼痛程度进行评估，该患者为中度疼痛，药师将患者的情况告知医师，医师给予患者非甾体类药后疼痛缓解［9］。药师嘱咐患者餐后服药，避免药物对胃肠道的刺激。

3.2 升血小板药的选用原则及监护

血小板计数低的时候容易引起出血，故应告知患者减少活动，绝对卧床;避免可增加腹压的动作，给予通便、镇咳; 减少黏膜损伤的机会，进食软食，禁止掏鼻及刷牙［10］。对于Ⅳ度血小板计数减少，无论患者有无出血倾向，都应输注血小板，以预防出血。该患者的血小板计数已低至输注低限，符合输注血小板指征。重组人白细胞介素-11 为一种促血小板生成因子，可以直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞成熟、分化，增加体内血小板的生成，从而提高外周血中血小板数量［11］。对骨髓抑制所致的血小板减少症的预防和治疗，重组人白细胞介素-11 的剂量为25 μg/kg，于化疗结束后24 ～48 h 或发现血小板减少症后皮下注射，1 日1 次，疗程一般为7 ～14 d，血小板计数恢复正常后停药。对实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ、Ⅳ度血小板计数减少( 即血小板计数≤50 ×109/L) ，下一疗程化疗前使用重组人白细胞介素-11，以减少因血小板计数减少而引起的出血和对血小板输注的依赖性［12］。同时，白细胞减少症患者必要时可联合使用粒细胞集落刺激因子。

3.3 中药的联合治疗

中医学认为，化疗药属祛邪药物，易损伤人体正气，导致气阴两虚，出现纳差、恶心、免疫功能下降等不良反应，故对化疗患者应注重益气养阴、扶正固本治疗，以保证患者完成化学治疗，延长患者生命［13］。

病例：卵巢癌患者，化疗后出现Ⅲ度骨髓抑制，在G-CSF升高白细胞的同时，给予静脉滴注参麦注射液60 ml1 日1 次。患者化疗后出现粒细胞计数减少，在此期间应用了参麦注射液。参麦注射液主要成分为红参、麦冬，用于治疗气阴两虚型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症，能增强肿瘤患者的免疫功能，与化疗药合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药所引起的不良反应［14］。因此，该患者应用参麦注射液合理。

总之，骨髓抑制是化疗常见的非特异性毒性，主要表现为化疗药对特定造血干细胞动力学的影响，使周围血液中成熟的、有功能的血细胞数量减少，其减少的程度与外周血液中血细胞成分的生存期有关。骨髓抑制限制了化疗药的分次量和化疗的连贯性，从而影响了化疗效果［15］。临床药师在参与治疗的过程中，对骨髓抑制的治疗应有深层次的了解，协助医生制定个体化给药方案，掌握升高白细胞、升血小板、抗感染治疗的选药原则，以保证用药的安全性。

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