天晴甘美治疗重型颅脑损伤后肝功能损害的临床研究*

张列祥，郑 晶△,陆 海，梁 成，周 威，张怀兵

(1.江苏省宿迁市南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院神经外科 223800；2.江苏省宿迁市沭阳县中医院神经外科 223800)

·经验交流·

天晴甘美治疗重型颅脑损伤后肝功能损害的临床研究*

张列祥1，郑 晶1△,陆 海1，梁 成2，周 威1，张怀兵1

(1.江苏省宿迁市南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院神经外科 223800；2.江苏省宿迁市沭阳县中医院神经外科 223800)

目的探索天晴甘美治疗重型颅脑损伤后肝功能损害的临床疗效及安全性。方法将127例重型颅脑损伤[格拉斯哥评分(GCS)≤8分]后肝功能损害的患者分为试验组(天晴甘美组，65例)和对照组(普通治疗组，62例)。试验组：天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天；对照组：门冬氨酸钾镁30 mL和维生素C 2.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天；疗程为2周，观察治疗第3、5、9、14天肝功能生化检测指标的变化情况，停药1周后复查。结果105例患者按方案完成研究，其中试验组54例，对照组51例。治疗后3 d，复查谷草转氨酶(ALT)及谷丙转氨酶(AST)水平，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后14 d，对照组与治疗前比较(P<0.05)，试验组组与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.01)，两组之间的比较差异有统计学意义(P<0.01)。停药1周后复查，二组患者均无明显反跳。二组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论天晴甘美可以安全、有效地治疗重型颅脑损伤后肝功能损害。

天晴甘美；重型颅脑损伤；肝功能损害；治疗结果；安全性

重型颅脑损伤[格拉斯哥评分(GCS)≤8分]后并发肝功能损害是颅脑损伤常见的颅外并发症之一[1]，包括肝功能衰竭、肝炎、胆管炎及肝肾综合征，临床发生率为2%～47%[2]。患者一旦出现肝损伤，将可能向多器官功能障碍综合征(MODS)发展，并且会导致意识障碍加深、颅内压增高甚至脑疝、死亡，从而影响重型颅脑损伤患者的预后[3]。积极寻找高疗效的保肝药物，对重型颅脑损伤患者的康复显得尤为重要。天晴甘美(异甘草酸镁)是单一的18-α异构体甘草酸，作为新一代的甘草酸制剂目前已用于临床，能快速降低血清谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)水平。本研究观察了天晴甘美注射液治疗重型颅脑损伤后肝损害的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 127例重型颅脑损伤(GCS≤8分)后肝功能损害的患者为试验组(天晴甘美组，65例)和对照组(普通治疗组，62例)。研究在全科进行，方案经医院伦理委员会讨论，批准后执行，同时获得患者家属签署的知情同意书。研究过程中共有22例未能完成研究，其中5例转氨酶明显升高(均为对照组患者)，17例自动出院；共有105例按方案完成研究，其中试验组54例，对照组51例。两组患者治疗前年龄、性别、身高、体质量、血压、病程、ALT、AST水平等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本试验患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 重型颅脑损：GCS 3～8分，昏迷超过6 h，广泛颅骨骨折，广泛脑挫裂伤，脑干损伤或颅内血肿，意识障碍逐渐加重或出现再昏迷，有明显的神经系统阳性体征，有明显生命体征改变，同时须与脑损伤的病理变化、临床观察和CT检查等相联系，动态反映重型颅脑损伤[4]；患者电解质和心电图检查正常；患者年龄18～65岁，性别不限；伤前无病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病等慢性肝病病史；治疗前患者血清ALT和AST水平介于正常值上限1.5倍及以上；患者家属在完全了解本研究的性质、疾病的性质、药物的特性、相关的治疗方法和参加本试验可能承担的风险后，能理解并签署知情同意书；育龄患者采取有效避孕措施者。

1.2.2 排除标准 伤前和(或)治疗前1周内用过明显影响酶活性的药物如垂盆草、山豆根、五味子等及用过抗病毒和免疫调节等影响疗效观察的药物者；肝癌及有其他恶性肿瘤者；妊娠或哺乳妇女；伤前2个月未参加药物临床试验者；研究医师认为不适合参加本临床试验者；严重的心、肺、肾功能不全或伴有其他全身系统疾病者；对同类产品过敏者。

1.2.3 药物与治疗方法

1.2.3.1 药物 天晴甘美，规格为10 mL∶50 mg(以异甘草酸镁计)，国家食品药品监督管理局标准:YBH27102005。国药准字:H20051942，江苏正大天晴药业股份有限公司；门冬氨酸钾镁，规格：每支10 mL(天冬氨酸0.79～0.91 g，钾0.106～0.122 g，镁39～45 mg)，国药准字:H33020666，浙江天瑞药业有限公司；维生素C，规格为2 mL∶0.5 g，国药准字:H20044105，金陵药业股份有限公司浙江天峰制药厂。

1.2.3.2 治疗方法 除重型颅脑损伤的治疗外，两组均不使用或避免使用肝损害药物。试验组：天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天；对照组：采用常规保肝药物治疗，即门冬氨酸钾镁30 mL和维生素C 2.0加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天；疗程为2周，治疗第3、5、9、14天肝功能生化检测指标的变化情况，停药1周后复查。

1.2.4 观察记录指标 入组后，记录两组患者在治疗第3、14天的ALT、AST水平，并进行相关比较。不良反应观察：按药物说明书的不良反应进行观察，如假性醛固酮症、皮疹、血压下降、心率下降、坏血病、水肿、脸部潮红等。

1.2.5 疗效判断 显效：治疗后ALT、AST恢复正常；有效：治疗后ALT、AST降至正常高值的1.5倍以下，但未恢复正常；进步：治疗后ALT、AST仍处于正常高值的1.5倍以上，未进一步恶化且较治疗前有下降；无效：治疗后ALT和(或)AST无下降或升高；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 疗效判断 治疗2周，总有效率52.9%，组间比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 临床疗效比较

2.2 肝功能变化情况 治疗后3、14 d，二组肝功能主要指标ALT、AST均有好转，治疗后3 d ALT，AST，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗14 d，ALT，AST比较，差异有统计学意义(P<0.05)，试验组组内比较，差异有统计学意义(P<0.01)，两组之间的比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 治疗后肝功能变化情况

2.3 停药后肝功能反跳情况 停药后1周，复查ALT，试验组(41.05±15.10)U/L；对照组(95.95±20.22)U/L，AST,试验组(43.23±11.43)U/L；对照组(118.06±16.45)U/L，两组均无明显反跳(P>0.05)。

2.4 不良反应 试验组1例、对照组1例，不良反应发生率分别为1.85%和1.96%，差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应主要表现为水肿、脸部潮红等，程度轻，未予特殊处理后恢复正常，无过敏反应发生。

3 讨 论

肝脏主要包括肝实质细胞和其他3种非实质性细胞即枯否细胞、星状细胞、血管内皮细胞，这4种细胞通过旁分泌和自分泌形式产生各种化学介质。病毒、药物、乙醇、缺氧、免疫等各种有害的因子和物质，激发这几种靶细胞损伤，产生一系列的介质，造成肝细胞坏死和凋亡、炎症、纤维化等多种病理改变，最终导致各种肝脏疾病的发生[5]。重型颅脑损伤常导致肝功能损害，其发生机制目前尚未完全明了，肝损害的发生可能涉及以下各种因素，而非单一因素所致。(1)可能与重型颅脑损伤后，脑创伤应激，机体应激反应，释放大量细胞因子及炎性因子等；(2)内皮素含量增高，通过干扰肝细胞的能量代谢，促进自由基的生成和溶酶体的激活，损害肝细胞；(3)肝组织缺血缺氧，产生大量氧自由基，其可通过与Ca2+-ATP酶的巯基作用，抑制其Ca2+平衡作用，增加细胞内Ca2+浓度，而Ca2+可激活磷酸酶和蛋白酶，引起细胞膜、溶酶体膜和线粒体膜的损伤[6]；(4)颅脑损伤常引起下丘脑和垂体出血、水肿、坏死，机体的各种激素代谢紊乱，从而导致肝脏代谢异常。重型颅脑损伤时，一旦出现肝损伤，将很可能发展为多器官功能障碍，并且会导致颅内压增高甚至脑疝、死亡，影响重型颅脑损伤患者的预后[7]。本项研究结果与之相符，近两年收治的颅脑损伤患者中，127例重型颅脑损伤患者均有不同程度的肝损害，同时观察到一小部分中度颅脑损伤患者亦有肝损害的发生，通过观察及仔细阅片，发现重型颅脑损伤多有丘脑下部损伤。

目前，很多专家学者对甘草酸制剂进行多项研究证实，甘草酸制剂具有较强的降低ALT、AST，抗病毒，保护肝细胞等作用[8-10]。天晴甘美是第4代甘草酸制剂，是单一的18-α异构体甘草酸，作为新一代的甘草酸制剂目前已用于临床，其通过多种作用机制治疗各种肝损伤，能快速降低血清ALT、AST水平。试验组患者经过天晴甘美治疗，ALT及AST下降速度较对照组快，其作用机制可能包括，免疫抑制而发挥显著的保肝作用[11-12]，改善线粒体膜电位和减少细胞色素C的释放[13-14],减少肝细胞损伤所引起的一氧化氮代谢终产物的释放，提高异常降低的线粒体膜电位，从而减轻线粒体膜损伤，保护线粒体功能，减少因线粒体膜损伤而逸出线粒体的AST，其静脉滴注后分布迅速，起效快，清除半衰期长达(23.95±4.72)h，故作用维持时间较长，可满足1次/天给药的要求，方便临床给药[15]。本研究以天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天，对重型颅脑损伤患者出现的肝损害进行治疗，治疗2周能显著降低ALT、AST水平，总有效率达83.3%，明显高于对照组(52.9%)。其中，对照组中有5例患者ALT明显升高，出组后用天晴甘美(异甘草酸镁)200 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，1次/天，2周后明显好转，且未观察到明显不良反应。研究过程中无明显不良反应，试验组与对照组的不良反应发生率(1.85%、1.96%)，停药后1周后复查，无明显反跳，研究结果显示，天晴甘美(异甘草酸镁)治疗重型颅脑损伤后肝功能损害是有效的、安全的。

重型颅脑损伤患者合并肝功能损害在神经外科临床工作中较为常见，这一类患者较其他疾病合并肝功能损害患者在临床治疗策略上应特别注意：(1)保持气道通畅,如患者存在低氧血症,应尽早给予机械通气，保证充分供氧;(2)保证血流动力学稳定,纠正休克及缺氧状态,维持肝组织的良好血液灌注，缩短缺血、缺氧时间，保护肝细胞;(3)加强营养支持，补充清蛋白及血浆，提高胶体渗透压,减轻脑水肿[16]。临床上早期、有效、安全的进行保肝降酶治疗，积极监测肝功能动态变化情况，对改善患者的预后极为重要。本研究是入院后立即开始检测肝功能的变化，可以每日或隔日1次，常规检测2周，之后可根据病情需要检测，一旦发现肝功能损害，须尽早停用可能加重肝损害的药物，同时选择合适的保肝药物，做到早发现、早预防、早治疗。在本次研究中试验组临床综合疗效明显高于门冬氨酸钾镁和维生素C，且治疗过程中不良反应小于2%、程度较轻，无需特殊处理。

综上所述，天晴甘美具有良好的疗效性及安全性，使其在神经外科临床肝损害治疗领域内具有较好的应用前景，但其在改善重型颅脑损伤患者肝损害方面的具体作用机制尚待进一步研究，如动物实验，血液生化指标的观察研究等。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.28.031

中国肝病基金会项目(TQGB2011020)。

：张列祥(1980-)，硕士，主治医师，主要从事神经外科方面的研究。△

，E-mail:doctorzhengjing@163.com。

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1671-8348(2015)28-3987-03

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