临床药师为老年糖尿病合并多种并发症患者合理安排用药时间的药学监护

王 丽 ，卜一珊 ，张 丹(.天津市中医药研究院附属医院药学部，天津 000; .天津市第一中心医院药学部，天津 009; .天津市中医药大学药学院，天津 009)

在临床工作中，医师开出的医嘱多数只有简单的服药频次，往往忽视了具体的服药时间及药物间、药物与食物间的相互作用等，临床药师正好可以发挥自身所掌握的的知识，根据时辰药理学及药物间相互作用等知识，结合专科病情及患者个体情况选择最佳的给药时间，发挥出药物的最大治疗效能，更好地配合临床医师开展工作。本文拟介绍临床药师对1 例糖尿病合并多种并发症的老年患者的服药时间进行合理调整并进行用药指导，结果使患者的体征及相关实验室指标出现了明显好转，提高了患者的生活质量及用药依从性，达到了满意的治疗效果，现报告如下。

1 病例资料

某患者，女性，63 岁，因2 型糖尿病及糖尿病并发症多次住院治疗。此次入院诊断为2 型糖尿病、糖尿病肾病Ⅳ期、肾功能不全、糖尿病颈部血管病变、糖尿病神经病变、冠心病、左室增大、三尖瓣关闭不全、心包积液、肺动脉高压、原发性高血压病2 级极高危型、高尿酸血症、高纤维蛋白血症、高脂血症、骨质疏松。入院后查体: 患者主要生命体征基本正常，身高165 cm，体质量75.00 kg，体质量指数27.50 kg/m2，血压( 收缩压/舒张压)150/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 。主要生化指标回报: 肌酐206 μmol/L( 计算患者肌酐清除率约为30 ml/min) 、尿素14.86 mmol/L、尿酸412.30 mmol/L、血钙2.09 mmol/L、血无机磷1.96 mmol/L、血镁1.55 mmol/L、白蛋白35.70 g/L、甘油三酯( TG)1.30 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C) 3.00 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C)1.36 mmol/l。血常规: 红细胞计数3.36 ×1012/L、血红蛋白96.00 g/L、红细胞压积30.40%、铁蛋白98.00 ng/ml、总铁结合力43.60 μmol/L、血清铁9.50 μmol/L、未饱和铁结合力34.10 μmol/L、24 h 尿 蛋 白0.88 g、24 h 微 量 蛋 白 定 量328.60 mg。患者近期应用预混门冬胰岛素30、1 日2 次皮下注射及口服阿卡波糖控制血糖，测糖化血红蛋白基本达标。规律服用降压药，血压白天波动较大。患者并发症较多，同时服用多种口服药物，见表1。

表1 调整前患者口服药医嘱单Tab 1 Medical orders of oral medications before adjustment

2 药学监护内容

我院采用自动摆药机发放长期口服医嘱。根据该患者的口服药医嘱，患者手中的药物分为早、中、晚、睡前4 袋。早上8:00 前发放的药物包括全部1 日1 次给药、1 日2 次及1 日3 次给药的第1 次药;中午12:00 前发放的药品为1 日3 次的第2 次药; 下午18:00 前发放1 日2 次给药的第2 次及1 日3 次 给药的第3 次药。

临床药师在药学查房时发现，该患者口服药品种多，易混淆，同时也存在服药时间不合理的情况。经过逐一查阅药品说明书及相关文献，临床药师分别对患者所服降糖药、降压药、他汀类降脂药、抗血小板聚集药、硝酸脂类药、补钙降磷药、补铁剂、改善微循环药、降尿蛋白药的用药时间进行了调整，同时制订了《患者服药时间一览表》( 见表2) 及服药时间指示图( 见图1) ，指导患者服药并对患者进行了药学监护。

患者按照调整后的服药时间表服用药物。至出院前，患者的血糖、血压控制平稳，复查相关指标: 肌酐170.80 μmol/L、尿素9.42 mmol/L、尿酸291.10 μmol/L，均较调整前明显下降，说明经调整服药时间，提高了药物的治疗效果，同时也提高了患者的用药依从性。

表2 临床药师制订的服药时间表Tab 2 Medication schedule formulated by the clinical pharmacists

图1 服药时间指示图Fig1 Indicator diagram of medication time

3 讨论

患者为老年糖尿病同时合并多种并发症，平时服用10 余种口服药物。临床药师根据时辰药理学、药物与药物、食物间的相互作用等原理，为患者制订了最佳的服药时间表及服药指示图，服药时间包括餐前、餐中、餐后、空腹、睡前、晨服等。使患者更安全、有效、合理地用药，降低了药物可能发生的不良反应，充分发挥了药物的最佳疗效。

3.1 根据时辰药理学对患者用药的调整

在20 世纪50 年代有学者提出了“时辰药理学”，主要研究根据机体自身的节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性来改善患者的生存质量。临床药师根据时辰药理学知识对患者的部分口服药进行了时间调整。

3.1.1 苯磺酸氨氯地平片: 一天中人的血压波动显现出“两峰一谷”的节律，即9:00 ～11:00、16:00 ～18:00 为两峰值，凌晨2:00 ～3:00 为谷值［1］。患者服用二氢吡啶类钙离子拮抗剂( CCB) 苯磺酸氨氯地平片10 mg、1 日1 次降压。该药的半衰期达35 h 以上，理论上1 日给药1 次即可，7 d 左右血内药物浓度可达稳态，24 h 均可起到平稳降压的作用，服药时间不应影响降压效果。但在临床实践中发现，不同的服药时间降压效果还是有差异的。通过对患者治疗前行24 h 动态血压监测发现，患者血压曲线在晨起后随活动升高较明显，在早上10:00 ～12:00 间达最高值。但患者服药时间多为早饭后8:00 ～9:00 甚至更晚，不利于血压高峰的控制。因此，临床药师建议患者早上7:00 服药，既降低晨起后的血压高峰，同时又压制下午时间的峰值，防止因血压升高导致的心血管事件发生。通过调整服药时间后，患者1 日的血压得到了平稳控制。

3.1.2 辛伐他汀片:血脂紊乱在糖尿病并发慢性肾脏病患者中十分常见，其增加了患者的心血管疾病风险。该患者目前服用辛伐他汀40 mg 降脂。传统理论认为，由于胆固醇的合成具有昼夜节律，合成高峰在夜间，而他汀类调脂药血浆药物峰浓度与达峰时间(2 ～3 h) 与脂肪合成峰时同步，能有效抑制胆固醇的合成，同时药品不良反应较小，所以辛伐他汀宜在晚餐或睡前服用疗效更好［2］。但目前也有一些研究结果表明，早晨服用辛伐他汀具有更强的降低TG 和降低TG/HDL-C 比值的作用，且抗炎作用与晚间相同［3-4］，但这些结果需进一步加大样本量进行临床验证。因此，临床药师仍建议患者选择辛伐他汀与晚餐同服或睡前服用。同时，根据患者目前的肌酐清除率水平，临床药师建议将患者目前的辛伐他汀片剂量从原来的40 mg、每晚1 次调整为10 mg、每晚1 次或换为阿托伐他汀钙片，同时密切监测患者的血脂及肝酶变化。

3.1.3 阿司匹林肠溶片:糖尿病患者体内血小板处于高活化状态。阿司匹林可显著降低血小板表面标志物的表达，抑制血小板活化，抑制血栓形成。目前对于阿司匹林肠溶片的服药时间尚存在争议，且缺乏大规模的循证医学证据。Hermida RC 等［5］研究结果显示，睡前服用阿司匹林具有轻度降压作用，而晨服无此作用。杨菊等［6］发现，睡前服用阿司匹林与CCB 类降压药合用具有明显的协同降压作用。心脑血管事件的高发时间为6:00 ～12:00，而阿司匹林肠溶片在服药后3 ～4 h 才能达到血药浓度高峰。18:00 ～24:00 是人体血小板生成的活跃时段，晚上服用阿司匹林，可使其作用更有时效性。临床药师建议将阿司匹林肠溶片改为睡前服用。

3.1.4 单硝酸异山梨酯缓释片( 依姆多) :心绞痛发作的昼夜节律高峰为6:00 ～12:00［7］，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。德国及美国相关人员的临床研究结果表明，硝酸盐及二硝酸盐类药在6:00 ～12:00 对患者心电图ST 段具有最有利的影响，用药后5 ～6 h 药效达最高峰，而在午后即使使用同样剂量的药物也无法扩张冠状动脉。因此建议患者在早晨起床后马上服用。

3.1.5 多糖铁复合物胶囊( 力蜚能) : 患者存在肾性贫血，每周1 次皮下注射基因重组人红细胞生长素( rHuEPO) 治疗近1 个月，但仍不能使血红蛋白及血球容积达到目标值，提示可能存在促红细胞生成素抵抗，主要原因很可能为缺铁造成。实验室指标回报，患者的血清铁蛋白低于100 ng/ml，提示机体铁储存不足; 转铁蛋白饱和度( TSAT) 为20%，提示铁利用不足。需口服补足元素铁以提高rHuEPO 的疗效。医师给予每日补充多糖铁复合物胶囊1 粒、1 日1 次。根据时辰药理学的相关研究，在晚上19:00 时服用铁剂补血药与早上7:00 服用相比较，其吸收率可增加1 倍，疗效增加3 ～4 倍。患者晚饭后服用，在减少铁剂对胃肠道刺激的同时提高疗效。因此，调整患者服药时间至晚饭后2 小时。

3.1.6 尿毒清颗粒:尿毒清颗粒正确的服用方法应为温开水冲服。1 日4 次，6:00、12:00、18:00 各服1 袋，22:00 服2 袋，1日最大量8 袋，也可另外确定服药时间。但两次服药时间间隔勿超过8 h，因夜间间隔时间较长，所以睡前需加服1 袋。但临床医师往往忽视了这一点，该患者初始用药剂量为5 mg、1 日3 次，临床药师发现后及时提醒医师将剂量调整为5 mg、1 日3 次及睡前10 mg。

3.1.7 雷公藤多苷片: 雷公藤多苷是从雷公藤植物根中提取的总苷，经现代制药工艺加工而成，主要成分为环氧二萜内酯类化合物。雷公藤多苷除具有抗炎及免疫抑制效应外，还参与改善和修复基底膜通透性、保护肾小囊的脏层上皮细胞等过程，从而减少蛋白尿。陈芸等［8］对雷公藤多苷治疗糖尿病肾病疗效及安全性的Mate 分析结果显示，雷公藤多苷有一定的减少蛋白尿的作用，但对肾功能却无明显的改善作用。研究结果表明，采用雷公藤多苷片联合百令胶囊治疗糖尿病肾病，两药联合比单独使用百令胶囊降尿白蛋白效果更明显，且能缩短治疗时间，延缓肾功能进展［9］。而雷公藤的副作用主要为生殖、内分泌和消化系统损害，其次为血液系统和皮肤黏膜损害。观察表明，晚上给药组较早上给药组不良反应发生率明显下降，提示雷公藤毒性作用具有时间节律性，所以临床用药时为降低药物毒性可适当调整给药时间［10］。建议患者服药时间尽量后移，三餐后服用，早晨可考虑适当减量。

3.1.8 雷贝拉唑肠溶片:人体胃酸除了与进食有关的分泌节律外，还存在昼少夜多的生理节律。质子泵抑制剂对于食物或心理引起的胃酸分泌抑制比较理想，但是对于晚间生理性的胃酸分泌抑制效果不是很理想，所以服药时间以早饭前30 min 最宜，因为质子泵抑制剂只对活化的质子泵起作用，进餐可激活质子泵，而餐前服用在质子泵被激活时血药浓度最高，因此药效最好。临床药师建议患者早饭前30 min 服用此药。

3.2 药物与药物间的相互作用

3.2.1 复方α-酮酸片与碳酸钙D3片: 患者入院前服用碳酸钙D3片的主要目的是作为磷结合剂降低血磷水平，此时碳酸钙D3宜在餐中服用，以达到最大的磷结合作用［11］。入院后加用复方α-酮酸，该药含有5 种氨基酸钙盐，与餐同服具有良好的降血磷作用。这时的碳酸钙D3转变为钙补充剂，以清晨和睡前服为佳，以减少食物对钙吸收的影响。因为人血钙水平在后半夜及清晨最低，睡前或晨起服用可使钙得到更好的利用，为防止与晚饭后服用的铁剂间隔时间过短而产生相互作用，所以将患者碳酸钙D3的服药时间调整为早饭后服用。

3.2.2 骨化三醇胶丸及碳酸钙D3:糖尿病肾病V 期患者常常存在着矿物质代谢紊乱，骨化三醇为维生素D3最重要的活性代谢产物之一，在调节钙平衡方面起着关键作用。目前，临床多联合碳酸钙与骨化三醇联合使用，建议患者骨化三醇胶丸在睡前肠道钙负荷最低时给药药效最佳［12］。

3.2.3 钙剂与铁剂:钙和矿物质铁元素之间存在着不良相互作用，钙剂能影响铁元素的生物利用率，同时铁元素也会大大影响钙质的吸收。有学者认为，小肠黏膜细胞上钙和铁的竞争性结合从而影响了相互的吸收，因此钙剂与铁剂应尽量不在同一时间摄入，之间最少间隔2 h 以上，建议患者多糖铁复合物胶囊在晚饭后2 h 服用。

3.3 食物对药物的影响

食物-药物相互作用，可能造成药物吸收减少或排泄增加，甚至造成治疗失败、发病率和病死率增加等［13］。临床药师考虑影响食物-药物相互作用性质和强度的因素，将患者口服药服用时间分为空腹、餐前、餐中、两餐中间、餐后、睡前服用。

3.3.1 空腹或餐前服药: 患者口服药中阿司匹林、雷贝拉唑及胰激肽原酶片均为肠溶片，肠溶制剂应空腹服用。因空腹时胃的pH 较稳定，肠溶制剂在胃里不崩解，而胃里的酸碱度在进食后往往发生改变，导致肠溶衣破损，所以正确的服用方法是空腹或饭前服用，且服用时不得嚼碎。患者既往服用阿司匹林肠溶片时，因担心阿司匹林刺激胃导致出血，所以自行将阿司匹林肠溶片改为饭后服用，导致药片与食物混合使药物在胃内停留时间延长，增加了药物在胃内溶解的机会，反而会造成对胃的刺激。通过调整，胰激肽原酶片三餐前30 min服用，雷贝拉唑肠溶片早饭前30 min 服用，阿司匹林肠溶片睡前服用。

3.3.2 需餐中服用的药物:复方α-酮酸片应在用餐期间整片吞服，使其充分吸收并转化为相应的氨基酸，同时充分吸收食物中的磷，更好地起到磷结合剂的作用。而降脂药辛伐他汀也可选择在晚餐中服用。

3.3.3 需与第一口饭同服的药物:患者三餐口服α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖片降糖。该药需在餐前即刻服用或与前几口主食咀嚼服用，其原因是阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收。

3.3.4 需餐后(30 ～60 min) 服用的药物: 铁主要在十二指肠吸收，由于食物能减慢胃肠蠕动，延长铁剂在十二指肠段的停留时间，铁剂在饭后服最好。这样不仅可使铁吸收量增加，而且可大大减少铁剂对胃肠道的刺激。结合该药的时辰药理学及与钙剂的相互作用，建议患者服用铁剂的时间最好在晚饭后1 ～2 h。同时，百令胶囊及雷公藤多苷片等中成药为防止对胃肠道的刺激均建议在餐后30 min 服用。

3.3.5 需在两餐间服用的药物:患者住院期间曾出现腹泻症状，临时给予蒙脱石散对症治疗。用蒙脱石散治疗腹泻时，服用前后各1 h 不能吃饭、喝水，以免影响药物的分布。同时，由于该药有可吸附性，如果同时服用其他药物，需隔开1 h。

4 结论

对糖尿病合并肾功能不全患者应注意个体化给药原则，尽量避免使用对肾脏毒性较大的药物，密切监护药物的相互作用，特别应避免与有肾毒性的药物合用。定期检查肾功能，依据肾小球滤过率、肌酐清除率及时调整治疗方案和药物剂量。同时，糖尿病患者常合并多种疾病，治疗采用的口服药品种多、服用周期长，常常发生服药时间不合理、依从性差等问题，这些都严重影响了药物治疗作用的发挥。因此，临床药师与患者良好的沟通，认真的用药指导，提高患者用药的依从性，对促进合理用药、最大程度发挥药物疗效具有重要作用，确保临床用药更加有效、安全、合理。

［1］ 吴巧生.利用时辰药理指导合理用药［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(9) :709-710.

［2］ 黄巧彩，何伟珍. 时辰药理学与最佳给药时间［J］. 海峡药学，2007，19(5) :104-105.

［3］ 陈建权，孔令希，温会新，等.辛伐他汀对糖尿病脑梗死患者血清内皮素-1、一氧化氮、循环内皮细胞的影响及时效关系［J］.中国药业，2013，22(18) :16-17.

［4］ 陈红，任景怡，武蓓，等. 不同服药时间对辛伐他汀调脂及抗炎效应的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2006，14(12)1045-1047.

［5］ Hermida RC，Ayala DE，Calvo C，et al. Administration time dependent effects of aspirin on blood pressure in untreated hypertensive patients［J］.Hypertension，2003，41(6) :1259-1267.

［6］ 杨菊，孙晓晖，周晓玲.不同时间服用阿司匹林联合不同种类降压药物对轻度高血压的影响［J］. 中西医结合心脑血管病杂志2011，9(4) :399-401.

［7］ 王真，李旭梅，图厉标.心血管疾病的时间节律与时辰给药［J］.中国药师，2007，10(6) :582-584.

［8］ 陈芸，盛梅笑. 雷公藤多苷治疗糖尿病肾病疗效及安全性的Mate 分析［J］. 中国中西医结合肾病杂志，2013，14( 3) : 245-248.

［9］ 单娟萍，王时敏，官继超.雷公藤多苷联合百令治疗早期糖尿病肾病的临床观察［J］.中国中西医结合肾病杂志，2013，14( 1) :58-59.

［10］ 童静，马瑶，吴建元，等.雷公藤长期毒性作用及其时间节律性研究［J］.中药材，2004，27(12) :933-935.

［11］ 张凌.慢性肾脏病钙磷代谢紊乱及骨病的处理［J］.中国实用内科杂志2010，30(2) :113-114.

［12］ 《活性维生素D 的合理应用》专家协作组. 活性维生素D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识:修订版［J］.中华肾脏病杂志，2005，21(11) :698-699.

［13］ Persson EM，Nordgren A，Forsell P，et al.Improved understanding of the effect of food on drug absorption and bioavailability for lipophilic compounds using an intestinal pig perfusion model［J］.Eur J Pharm Sci，2008，34(1) :22-29.