严重药品不良反应147 例分析

李玉莲 ，刘 俊 (1. 苏州市姑苏区城北街道清塘社区卫生服务中心药剂科，江苏 苏州 15001; .皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽 芜湖 41001)

近年来，随着“马兜铃事件”“刺五加事件”和“欣弗事件” 等药害事件的频频发生，药品安全性问题越来越引起各界关注。据统计，我国每年约有250 万人因药品不良反应( adverse drug reactions，ADR) 需要住院治疗，其中约19.2 万人死于ADR［1］。ADR 监测是药品上市后安全性评价的重要内容，是保障患者用药安全的重要举措，尤其是罕见的、严重的ADR不仅是各级ADR 监测管理机构和各级医疗结构重点监测的内容，同时对于加强药品安全监管也具有重要意义。为了解皖南医学院弋矶山医院( 以下简称“我院”) ADR 的发生情况尤其是严重ADR 的发生规律和特点，笔者对我院2011—2013年上报的严重的ADR 报告进行评价与分析，并针对问题提出整改建议，从而促进我院ADR 监测工作更深入地开展，切实保障患者安全用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于我院2011—2013 年通过国家ADR 监测网上报的ADR 报告，并经过国家ADR 监测中心因果关系评价后确认的ADR 1 883 例，其中筛选出严重的ADR 147 例( 包括新的ADR 40 例) ，严重的ADR 占ADR 总例数的7.81%。

1.2 ADR 评判标准

依据2011 年原卫生部发布的《ADR 报告和监测管理办法》第8 章第63 条规定:严重ADR 是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应:(1) 导致死亡;(2) 危及生命;(3) 致癌、致畸、致出生缺陷;(4) 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤;(5) 导致住院或者住院时间延长;(6) 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

1.3 评价方法

依据《世界卫生组织ADR 术语集》对ADR 进行规范，并参照《中国国家处方集( 化学药品与生物制品卷) 》对药品进行分类，利用Excel 2003 对患者的性别和年龄、ADR 转归、给药途径、涉及药品的种类和品种及ADR 类型等进行分类汇总分析。

2 结果

2.1 患者性别及年龄分布

147 例ADR 患者中，男性71 例( 48.30%) ，女性76 例(51.70%) ;年龄分布1 ～92 岁，平均年龄为( 51.48 ±16.24)岁，其中21 ～60 岁为ADR 发生的主要人群，有78 例，占ADR总例数的53.06%，≤10 岁者5 例( 3.40%) ，＞60 岁者62 例(42.18%) 。ADR 在不同性别和年龄人群中的分布见表1。

表1 ADR 在不同性别和年龄人群中的分布/［例(%)］Tab 1 Distribution of different gender and age in ADR cases［cases(%)］

2.2 ADR 转归及对原疾病的影响

所有ADR 经过积极对症处理后大部分转归良好，没有导致死亡病例。其中，124 例( 84.35%) ADR 好转，21 例( 14.29%) 痊 愈，有2 例( 1.36%) 出 现 后 遗 症; 36 例(24.49%) 对原患疾病无明显影响，79 例(53.74%) 使病程延长，32 例(43.24%) 导致病情加重。

2.3 ADR 与给药途径

147 例ADR 患者中，以静脉滴注给药方式为主，有135 例，占ADR 总例数的91.84%;口服8 例(5.44%);静脉注射、皮下注射和吸入给药分别2 例(1.36%)、1 例(0.68%)和1 例(0.68%)。

2.4 ADR 涉及药物种类

发生ADR 的药品涉及13 大类76 个品种，以肿瘤用药发生ADR 例数最多，有39 例，占ADR 总例数的26.53%;其次为感染疾病用药( 29 例，19.73%) 以及中药( 24 例，16.33%) 。ADR 涉及的前10 位药品中，肿瘤用药包括奥沙利铂注射剂、多西他赛注射剂、奈达铂注射剂、长春瑞滨注射剂和紫杉醇注射剂。其中，奥沙利铂注射剂发生ADR 10 例( 6.80%) ，列首位，其次为多西他赛注射剂(7 例，4.76%) ，均以白细胞计数减少为主要临床表现;参附注射剂和参麦注射剂作为中药制剂，其ADR 发生例数仅次于奥沙利铂注射剂和多西他赛注射剂，分别有7 例(4.76%) 和6 例(4.08%) ，主要表现为寒战、呼吸困难等。ADR 涉及的药品分布见表2;ADR 涉及的前10 位药品分布及临床表现见表3( 注:同一例次ADR 可能有几种不同临床表现，因此临床表现发生例次大于ADR 例数) 。

表2 ADR 涉及的药品分布Tab2 Distribution of ADR-inducing drugs

表3 ADR 涉及的前10 位药品分布及临床表现Tab 3 Distribution of the top 10 ADR-inducing drugs and clinical manifestations

2.5 ADR 累及系统和(或)组织及主要临床表现

ADR 以全身性损害为主，有70 例，占ADR 总例数的47.62%，主要表现为寒战、高热、全身乏力、全身过敏样反应、过敏性休克;而以血细胞计数降低和血红蛋白含量严重减少为主的血液系统损害有22 例(14.97%) ，仅次于全身性损害;皮肤及其附件和呼吸系统损害均发生16 例(10.88%) ，见表4。

表4 ADR 累及组织和(或)系统及主要临床表现Tab 4 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

3 讨论

3.1 应加强对严重ADR 的监测

总体来看，我院严重ADR 的上报率偏低，仅为7.81%。这一方面与医务人员对严重ADR 监测的重视程度不够有关外，最主要的还是由于医务人员无法正确判别ADR，尤其是当ADR 临床表现与疾病本身症状类似时，使得ADR 存在隐匿性，导致ADR 漏报。此外，某些医务人员的观念不对，无法区分ADR、医疗差错和医疗事故，认为严重ADR 可能会增加医患矛盾，主观上不愿上报，这在一定程度上也导致了严重ADR得上报率偏低。而真正具有警戒作用的报告来源于新的、严重的ADR，一个成熟的药品风险评估中心，其ADR 报告的30%应该是新的、严重的ADR［2］。因此，应加强对ADR 的宣传力度，重视对严重ADR 的监测和上报，提高ADR 尤其是严重ADR 的上报率。

3.2 应关注特殊人群的用药安全

从ADR 发生的人群来看，女性所占比例略高于男性，但二者比较差异无统计学意义，提示ADR 的发生与性别无直接相关性。而程素华［3］认为，女性由于特殊的生理特点及药物在体内分布不同可能导致其对药物的敏感性较高，因此更容易发生ADR。

成人ADR 所占比例较高，其中以21 ～60 岁青壮年为主，其ADR 发生例数占总例数的53.06%，与这类人群数量较多，用药几率较大有关。 ＞60 岁的老年人ADR 构成比仅次于青壮年人群(42.18%) ，其中又以＞70 岁以上高龄患者为主，其ADR 发生33 例，占总例数22.45%。老年人随着年龄增长，其肝、肾功能呈生理性衰退，机体对药物的代谢和排泄能力均有不同程度的降低，老年人肝脏的血流量比青年人减少约40% ～50%，65 岁老年人的肾血流量仅为年轻人的40% ～50%［4］。此外，老年人的血浆白蛋白含量也随着年龄增加而下降，药物血浆蛋白结合能力较青壮年低，使用相同剂量的药物后血药浓度较青壮年高，且药物消除半衰期延长，容易导致药物在体内蓄积，加上老年人病情较复杂，联合用药几率较大，患者的生理、病理状态及药物相互作用均可诱发ADR。因此，老年人是严重的ADR 易发人群，需重点加强监护。

调查发现，＜10 岁儿童ADR 仅有5 例(3.4%) ，这与我院儿科ADR 上报率不高有关，并不能体现儿童ADR 发生的一般规律。儿童的生理特点与成人存在较大差异，且体内器官功能尚未发育完善，对药物处置能力较弱，且由于儿童独特的生理特点，其对药物的毒性反应较成人更为敏感［5］，加上临床对儿童用药剂量不明确，往往将成人剂量折算成儿童剂量，从而导致儿童比成人更易发生ADR。文献报道，儿童ADR 的发生率为6% ～7%，新生儿可高达24.7%，且住院患儿中严重ADR 的发生率可达12.29%［6-7］。因此，对儿童ADR 监测亦不容忽视。

3.3 ADR 临床表现及与药物使用相关性

本次调查发现，91.84%的ADR 均为静脉滴注所致，提示静脉滴注更容易导致严重的ADR，成为临床用药安全问题的最大隐患。静脉滴注具有起效迅速、生物利用度高且血药浓度较易控制等特点，在临床广泛应用，尤其对重症患者具有独特优势。除了患者自身的过敏体质及生理状况外，注射液的pH、渗透压、可溶性微粒、内毒素、杂质、保持药品稳定性的附加剂以及配制的药品放置的环境和时间等均可引发ADR，且药品在输液瓶及输液管中可能存在的配伍禁忌，均会增加ADR 的发生风险，此类ADR 一旦发生，可能造成严重的不良后果［8］。世界卫生组织提倡，临床药物治疗中应遵循口服优先原则，尽量减少静脉滴注。因此，临床医师应把握静脉输液指征，确实需要静脉给药者，应尽量避免大剂量、高浓度、快速给药。此外，护士在药液配制时应明确相关药物配伍禁忌，输液时应合理安排输液顺序，更换药液时应用相应的溶剂冲洗输液管。

ADR 涉及的药品分布广泛，以感染疾病用药涉及种类最多，这与此类药临床使用范围广有关。肿瘤用药发生ADR 的例数最多，且ADR 发生例数前10 位药品中，肿瘤用药占据5位，前2 位均是肿瘤用药，其次是感染疾病用药和中药。肿瘤用药大多为细胞毒性药物，除了杀伤肿瘤细胞外，对机体正常组织或细胞均具有一定的破坏作用，尤其是抑制骨髓造血干细胞的增殖，导致血细胞数量和功能下降。此外，肿瘤化疗方案往往选择几种作用机制不同的药物联合治疗，而这些抗肿瘤药可能具有相同的ADR，在药效增加的同时，其ADR 发生率及严重程度也会倍增。本次涉及的前5 位肿瘤用药中，除了奈达铂注射剂以呼吸困难发生例次居多外，其余均以血细胞计数减少为主，而奥沙利铂注射剂发生的ADR 累及到血液、消化、呼吸及全身性损害。当然，肿瘤用药所致严重ADR的发生率较高可能还与疾病所致的患者病理状态有关。肿瘤大多属于慢性消耗性疾病，往往侵犯机体免疫系统，导致患者免疫功能低下，可能会增加机体对药物的敏感性，导致毒性反应的发生。肿瘤的治疗提倡4 个“合适”，即合适的患者、合适的时机、合适的药品及合适的用法［9］。因此，提醒临床医师在抗肿瘤方案选择时应高度关注患者ADR 的发生，对化疗方案的选择需进行效益风险评估，充分认识ADR，配备有相应施救措施，一旦发生ADR，应及时处理。

感染疾病用药以左氧氟沙星注射剂为主。左氧氟沙星脂溶性强、组织渗透性好、体内分布广泛，尤其易与体内脂溶性强的组织如脑组织结合。此外，左氧氟沙星作为人工合成抗菌药物，在药品生产过程中容易带入大分子的抗原或半抗原，增加ADR 的发生几率，尤其当药物浓度过高或输液速度过快，即可诱发神经精神症状，甚至全身过敏样反应。

随着中药制剂尤其是中药注射剂在临床使用日益增多，中药制剂的安全性问题受到普遍关注。本次调查发现，前10 位药品中有2 种中药( 参附注射剂和参麦注射剂) ，主要以寒战等全身性反应为主。参附和参麦等中药制剂成分复杂、分子质量大，生物大分子或异体蛋白进入机体可作为过敏原诱发机体产生变态反应。此外，中药材的产地、气候、生态环境、季节采收、药用部位、加工及炮制方法等都会直接影响中药注射液的质量［10］，导致ADR 尤其是严重ADR 的发生。中药和化学药品联用是临床经常采用的治疗方式，而中药和化学药品之间可能存在一定的配伍禁忌，例如丹参注射液和环丙沙星注射液可在输液管中生成沉淀，参附注射液、刺五加注射液、生脉注射液和其他药物联用可使微粒增多诱发过敏反应和热源反应［11］。再者，中药是在中医理论指导下使用，强调的是辨证施治，而在实际诊疗中，临床医师往往忽略了这一点，片面地认为中药毒性作用较化学药物低，可能存在超说明书用药现象，加之有些药品说明书中关于ADR 记载较为含糊，大多以“尚不明确”或“未见文献报道”等，这也客观地增加了中药ADR 的发生［12-13］。另外，中药制剂使用剂量、给药途径、滴注速度、溶媒的选择都会导致ADR 发生，而中药注射液ADR 主要发生在用药后30 ～60 min［14］。因此，中药制剂尤其是中药注射液的使用应采用辨证施治，依据药品说明书和《中药注射剂临床使用原则》正确选择和使用，在用药后1 h 内应注意观察患者的用药反应，尤其对于过敏体质或有药物过敏史者更应如此。

3.4 应对措施

3.4.1 加强临床医护人员对ADR 监测工作的重视:临床医护人员直接面对患者，是实施ADR 监测工作的主要人员，尤其是护士在严重ADR 及时发现和处理过程中起着关键作用。护士一般全程参与患者的药物治疗过程，包括从药品配制到患者输液以及患者用药后的监护，一旦患者出现严重的ADR，护士最先发现并应随即采取相应措施。因此，应加强各临床科室医护人员尤其是护理人员对ADR 的认识，改变其对ADR的传统错误观念，提高其ADR 监测和上报的主动性和积极性，充分发挥其在ADR 监测中的作用。

3.4.2 通过行政干预加强对ADR 监测的管理:根据临床科室的具体情况制订ADR 报告目标任务书，将报告和监测工作作为科室考核的硬性指标并纳入医疗质量考评中，建立ADR 监测工作奖惩制度，从而通过行政手段提高部分科室的ADR 上报率。

3.4.3 通过活动和培训形式，加深临床医务人员对ADR 及用药安全知识的宣传力度: 可以开展“医务人员ADR 以及用药安全认知度问卷调查”活动［15］，了解医师、护师、药师3 类医务人员对ADR 以及安全用药相关知识的认知情况，为ADR 及临床安全用药监测的深入开展提供参考。此外，增强临床医师的安全合理用药意识，开展形式多样的学习和培训以提高其对临床合理用药的认识，避免或减少医源性因素所致的ADR 的发生。

3.4.4 临床药师的技术干预和业务指导: 临床药师在合理用药和ADR 监测中发挥着举足轻重的作用。( 1) 通过多渠道收集ADR 相关信息，总结和分析本院ADR 的发生规律和特点，及时反馈给临床科室，并指导医务人员如何正确识别ADR;(2) 通过开展处方点评，对不合理用药及时干预，杜绝不合理或不规范用药所致的ADR; ( 3) 深入临床科室，参与药物治疗过程，减少药物相互作用的发生，并规范护士药品配制流程，减少配伍禁忌的发生，并对特殊患者提供全程药学监护，一旦出现ADR 及时处理，从而避免或减少严重ADR的发生。

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