急性肺血栓栓塞症伴肝、肾功能不全患者的药学监护

王 姝 ，朱立勤，蒋 萍(1.晋中市第一人民医院药剂科，山西 晋中 00600;.天津市第一中心医院药剂科，天津 0019;.天津市第一中心医院呼吸科，天津 0019)

1 病例资料

男性患者，51 岁，52 kg，主因“憋气2 个月，加重2 d”入院。患者于2 个月前无明显诱因出现憋气，活动后加重，休息可缓解;2 d 前憋气加重，稍动即憋气明显，无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛。实验室检查:D-二聚体为2 436.9 ng/L。肺动脉造影:双侧肺动脉主干及其分支栓塞，右肺中叶、左肺上叶磨玻璃影，考虑肺血栓栓塞症改变;右肺上叶磨玻璃结节，左肺下叶局限性气肿，考虑肺动脉高压。尿常规:尿蛋白(+++)，尿红细胞(++++)。入院时患者烦躁不安，呼吸急促;双肺呼吸音粗，未闻及干、湿罗音。患者5 个月前行肝血管瘤手术。诊断为急性肺血栓栓塞症、肺动脉高压、肺心病、肝功能不全、肾功能不全，给予磺达肝葵钠注射液2.5 mg、皮下注射、1 日1 次，华法林片3 mg、口服、1 日1 次，尿毒清颗粒5 g、口服、1 日2 次。患者在院期间曾因感冒而临时口服精制银翘解毒片、复方对乙酰氨基酚片等抗感冒药。住院期间患者肝、肾功能指标检测结果见图1 ～2。经过11 d 的治疗，患者憋气好转，尿蛋白(+)，尿红细胞(++)，体温正常，予以出院，院外继续口服华法林片、尿毒清颗粒治疗。

2 临床药师的监护点及结果

图1 患者入院第1、8 日肝功能指标检测结果Fig 1 Testing results of the liver function indexes for hospitalization patients in the 1st and 8th day

图2 患者入院第1、8 日肾功能指标检测结果Fig 2 Testing results of the renal function indexes for hospitalization patients in the 1st and 8th day

该患者肝、肾功能不全，给予磺达肝癸钠和华法林联合抗凝治疗时需要特别监护，因此，临床药师药学监护的重点是患者肝、肾功能不全对药物剂量的影响及避免或减少药物间的相互作用。临床药师根据患者的肌酐清除率(Ccr)确定磺达肝癸钠剂量为2.5 mg，即不需要调整剂量。患者在院期间国际标准化比值(INR)曾升高至3.49，临床药师认为与抗感冒药和华法林的联用有关，建议医师停用抗感冒药，并与医师讨论暂时停用华法林，待INR 值恢复至正常后再继续使用。医师接受建议，停用抗感冒药并暂时停用华法林1 d 后，患者的INR 值维持在2 左右，病情好转后出院。

3 讨论

3.1 临床药师参与肝、肾功能不全患者急性肺血栓栓塞症药物治疗方案的制订

对于急性肺血栓栓塞症患者而言，溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减小肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右室功能，降低病死率和复发率。该患者急性肺血栓栓塞症诊断明确，属于大面积肺栓塞，血压(收缩压/舒张压)为111/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴右心损害，根据《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》［1］，应进行溶栓治疗。但该患者尿蛋白(+++)，尿红细胞(++++)，伴血尿，提示目前患者活动性出血，是溶栓治疗的绝对禁忌证，不宜进行溶栓治疗。多项研究结果表明，溶栓治疗与抗凝治疗相比，不能降低次大面积肺栓塞的病死率和复发率，且出血率高［2-3］。因此，抗凝治疗在急性肺血栓栓塞症治疗中占有十分重要的地位。该患者急性肺血栓栓塞症诊断明确，应尽早给予抗凝治疗［4］。临床药师认为，患者丙氨酸转氨酶为83 IU/L，天门冬氨酸转氨酶为54 IU/L，尿素为9.34 mmol/l，肌酐为157.7 μmol/l，尿蛋白(+++)，尿红细胞(++++)，肝、肾功能不全伴血尿，抗凝治疗可能引起内脏出血、脑出血、血尿加重。医师与药师探讨该患者抗凝治疗的可行性，该患者目前烦躁不安、呼吸急促，肺动脉造影提示大面积肺栓塞，D-二聚体水平高，病情危重，抗凝治疗可有效防止血栓再形成和复发，其益处大于其带来的风险。在抗凝药品种选择时，选用了出血风险低的磺达肝癸钠与华法林联合抗凝治疗。磺达肝癸钠对血小板没有作用，与肝素、低分子肝素相比，其较少引起出血。华法林对已活化的凝血因子无效，起效缓慢，需要与磺达肝癸钠重叠使用至INR维持在2 左右，方可停止使用磺达肝癸钠、单独口服华法林治疗。

3.2 临床药师对肝、肾功能不全患者应用抗凝药的药学监护

患者肝、肾功能不全的疾病状态会影响华法林和磺达肝癸钠的疗效，且华法林容易与其他药物及食物发生相互作用。因此，临床药师在该患者应用抗凝药治疗的过程中进行了全程药学监护。(1)华法林是20 世纪40 年代由美国Wisconsin 大学合成的香豆素类口服抗凝药，循证医学研究结果表明，华法林是当今抗凝治疗的首选药物，是临床应用最广泛的口服抗疑药［5］。华法林通过抑制维生素K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成而发挥抗凝作用，其治疗窗窄，剂量应个体化。近年来研究发现，CYP2C9 和维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORCl)的基因多态性是造成华法林治疗中个体间剂量差异的主要原因［6］。华法林主要在肝脏代谢，该患者肝功能不全，会使药物代谢减慢、血药浓度增加、药物作用增强，从而导致出血风险增加。该患者华法林剂量维持在3 mg/d，临床药师每日监护患者INR 值变化情况，观察牙龈是否出血、身体是否有淤青或出血点。患者在院期间曾因感冒而临时口服精制银翘解毒片、复方对乙酰氨基酚片，引起INR 值暂时升至3.49。药师认为，2 种抗感冒药中都含对乙酰氨基酚成分，另外，复方对乙酰氨基酚片中还含有阿司匹林成分，这2 种成分均易引发出血，与华法林联合应用更易导致出血。药师及时建议医生减少华法林剂量，并嘱患者在接受华法林治疗期间慎用抗感冒药。医生接受药师建议，停用华法林1 d，当INR 值恢复至2.37 后继续使用。另外，急性肺血栓栓塞症患者的抗凝治疗是一项长期的治疗。该患者5 个月前行肝血管瘤手术，应用华法林治疗3 个月即可。药师提醒患者服用华法林期间应避免食用富含维生素K 的食物如动物肝脏、绿色蔬菜(菠菜、生菜、豆角、西兰花等)、豆油、豆奶、橄榄油、绿茶等，以免降低华法林的疗效。(2)磺达肝癸钠是一种选择性Ⅹa 因子间接抑制剂，可选择性结合抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)，从而增强AT-Ⅲ对Ⅹa因子的中和活性，通过中和Ⅹa因子而抑制凝血酶的形成和血栓的增大［7］。磺达肝癸钠说明书指出，Ccr ＜20 ml/min时不能应用，Ccr 为20 ～30 ml/min 时推荐剂量为1.5 mg，Ccr 为30 ～50 ml/min 时推荐剂量为2.5 mg。临床药师根据患者入院后第1、8 日的肌酐值计算出Ccr 分别为39.75、43.29 ml/min，目前应用磺达肝癸钠2.5 mg、1 日1 次是合理的，不需要根据Ccr 调整磺达肝癸钠的剂量。且磺达肝癸钠剂量为2.5 mg 时，不影响常规凝血指标如活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间、INR 值水平。磺达肝癸钠体外不抑制肝药酶CYP，预期在体内不会通过抑制肝药酶CYP 介导的代谢而与其他药物发生相互作用［8］。

总之，临床药师从药学角度参与到临床药物治疗中，是对临床药学知识的有益补充，能提高医疗团队的整体实力，保障临床安全、有效用药。

［1］ 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24(5):259-264.

［2］ Blondon M，Bounameaux H，Righini M. Treatment strategies for acute pulmonary embolism［J］.Expert Opin Pharmacother，2009，10(7):1159-1171.

［3］ Uresandi F，Iruin G，Gómez B，et al.Fogow-up of pulmonary thromboembolism［J］.Med Clin:Barc，2008，131(Suppl 2):S54-S59.

［4］ 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组，中国医师协会心血管内科医师分会. 急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识［J］.中华内科杂志，2010，49(1):74-81.

［5］ 王丽萍，王在义.华法林在肺栓塞抗凝治疗中的影响因素［J］.国际呼吸杂志，2013，33(8):632-636.

［6］ Wadelius M，Chen LY，Erikason N，et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism［J］. Hum Genet，2007，121(1):23-34.

［7］ 李虎，王健，肖军，等. 比较磺达肝癸钠与依诺肝素预防骨科大手术后静脉血栓栓塞症疗效与安全性的Meta 分析［J］.南方医科大学学报，2013，33(3):370-375.

［8］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知:化学药和生物制品卷［S］.2010 版.北京:中国医药科技出版社，2010:510-511.