系统评价艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的疗效与安全性

陈艳霞，苏 研，房向东，徐承云，徐高四，涂卫平

(南昌大学第二附属医院肾内科 330006)

·经验交流·

系统评价艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的疗效与安全性

陈艳霞，苏 研，房向东△，徐承云，徐高四，涂卫平

(南昌大学第二附属医院肾内科 330006)

目的 系统评价艾拉莫德治疗类风湿性关节炎(RA)的疗效与安全性。方法按循证医学的要求，制定相应的纳入标准、排除标准及检索策略，检索PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library、Google Scholar、Embase、中国知网、万方医学网、中国生物医学文献数据库等电子数据库，限制时间为建库至2014年3月，获得艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的相关文献。由2位研究者根据纳入和排除标准独立选择符合标准的随机对照试验(RCT)并提取相关数据。采用Stata12.0软件进行Meta分析。结果通过检索初步获得358篇相关文献，经纳入和排除标准筛选，共有7篇文献纳入本次分析。共纳入研究患者1 571例，7项试验的Jadad评分超过4分。7篇文献的整体Meta分析结果显示，艾拉莫德治疗RA其ACR20应答率较对照组更高(OR=1.984，95%CI:1.169～3.369，P=0.011)。艾拉莫德治疗RA其ACR50应答率较对照组有优势(OR=1.801，95%CI:1.061～3.057，P=0.029)。艾拉莫德治疗RA出现的不良事件与对照组比较无明显差异(OR=1.012，95%CI:0.697～1.468，P=0.952)。结论艾拉莫德治疗RA患者ACR20及ACR50应答率更高，安全性比较上无明显优势。

艾拉莫德；关节炎，类风湿；Meta分析

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病。改变病情抗风湿药(DMARD)可以控制RA的活动，但其具有许多不足之处，患者个体间差异较大，对药物的反应程度也不一样，患者会出现动作迟缓、逃逸、不良反应等现象。目前，虽然RA的治疗取得了很大的进展，但是DMARD不是对所有患者均有效，期待已久的更有效的抗风湿药物-艾拉莫德已成为热点研究。2011 年 8 月，艾拉莫德获国家食品药品监督管理局 (SFDA) 批准开发生产。艾拉莫德属疾病修饰性抗风湿病药物，它通过降低白细胞介素-1(IL-1)、IL-6 和肿瘤坏死因子-α[1]等细胞因子水平而产生抗风湿病作用。本研究对国内外有关艾拉莫德治疗RA的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)文献进行了Meta分析分析，以期为艾拉莫德的疗效和安全性评价及临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过采用主题词、关键词、手工检索等方法，检索PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library、Google Scholar、Embase、中国知网、万方医学网、中国生物医学文献数据库等电子数据库。检索词包含“iguratimod、rheumatoid arthritis、RA、T-614”与“randomized controlled trial、随机对照试验”，限制时间为建库至2014年3月，同时检索相关研究的参考文献。纳入标准：(1)采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊RA[2]；(2)符合活动性RA的诊断[3]；(3)RCT；(4)干预措施：试验组给予艾拉莫德治疗，对照组为非艾拉莫德治疗。(5)数据齐全：达到ACR20或ACR50缓解的病例数、发生不良事件病例数等。排除标准：(1)非RCT；(2)试验结果数据不全；(3)重复发表的数据或论文。

1.2 文献质量评估 依照Jadad评分量表标准[4]，两位研究者对所有纳入研究的文献进行方法学质量评价。Jadad评分项目：(1)研究方法是否为随机对照；(2)随机方法是否正确；(3)是否采用盲法；(4)盲法设计是否恰当；(5)有无失访或退出，如有失访或退出时，原因是否描述清楚。Jadad 得分为0～7 分，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.3 数据提取 两位研究者分别对纳入研究的文献进行数据提取。数据包含第一作者、文献年份、研究患者总数、ACR20病例数、ACR50病例数、不良事件发生数、艾拉莫德使用剂量、对照组使用药物及剂量、疗效评价终点时间。若两位研究者所提取的数据有差异，则进行讨论解决。

1.4 统计学处理 采用Stata12.0软件对纳入文献统计分析。对纳入研究异质性进行检验，根据I2判断异质性大小，I2≤25%为低度异质性；25%

2 结 果

2.1 文献检索和一般情况 通过检索初步获得358篇相关文献，经纳入和排除标准筛选，共有7篇文献纳入本次分析。7篇文献发表时间为2007～2014 年，共纳入患者1 571例，艾拉莫德组1 007例，对照组618例[5-11]。7项研究均为RCT，且报道了失访和退出情况。见表1。

2.2 整体Meta分析 7项研究Meta分析结果见图1，艾拉莫德治疗RA其ACR20应答率更高(OR=1.984，95%CI：1.169～3.369，P=0.011)。艾拉莫德治疗RA其ACR50应答率较对照组有优势(OR=1.801，95%CI：1.061～3.057，P=0.029，P<0.05)。ACR20比较异质性检验(I2=85.5%)及ACR50比较异质性检验(I2=82.3%)提示存在明显异质性，因此均采用随机效应模型进行分析。为研究异质性来源，作者对纳入的7项研究进行敏感性分析(图2)，显示各项研究间不存在明显异质性。

2.3 不良事件发生比较Meta分析 7项研究不良事件比较Meta分析结果显示异质性检验I2=64.8%，故采用随机效应模型分析，分析结果显示艾拉莫德治疗RA出现的不良事件与对照组比较差异无统计学意义(OR=1.012，95%CI：0.697～1.468，P=0.952)，说明艾拉莫德治疗RA在安全性方面与其他药物比较无明显优势。

2.4 纳入文献发表偏倚分析 采用Begger检验对纳入文献进行发表偏倚分析，结果显示P=0.144，提示基本不存在发表偏倚。

图1 艾拉莫德组与对照组ACR20、ACR50比较森林图

图2 纳入研究的敏感性分析

表1 纳入研究文献的一般情况

续表1 纳入研究文献的一般情况

T-614：艾拉莫德；MTX：甲氨蝶呤;-:此项无数据。

3 讨 论

RA是一种复杂且难以治愈的自身免疫性疾病，具有复杂的发病机制并可引起多器官的病理变化[12]。DMARDs可以控制RA的活动，但其具有许多不足之处，患者个体间差异较大，对药物的反应程度也不一样，虽然目前在RA的治疗中取得了很大的进展，但是DMARDs不是对所有患者均有效，仍有其治疗的局限性。应用生物制剂治疗RA是当前的热点，但其不良反应方面尤其是诱发肿瘤发生目前仍缺乏大样本的临床试验[13]。本研究Meta分析发现，艾拉莫德治疗RA患者ACR20及ACR50的应答率均较对照组高，差异有统计学意义，为RA患者的治疗带来了新的希望。艾拉莫德治疗RA主要的作用机制为抗炎作用、抑制免疫球蛋白合成、抑制细胞因子生成及抑制骨吸收和促进骨形成[14]。本研究纳入的文献研究结果[5]也显示艾拉莫德在治疗RA终点疗效观察时，其次要指标如血沉、C反应蛋白、类风湿因子、IgG、IgM、IgA等指标较对照组有明显改善。

研究结果显示艾拉莫德与对照组比较在不良事件发生上无明显优势，考虑与各研究样本量少、观察时间及基础用药有关，一项艾拉莫德长期治疗RA 患者安全性进行研究提示，394 例RA 患者在为期100周治疗中，该药安全性评价表明是可以长期使用，转氨酶升高达18.3%，故在临床应用中应密切检测其变化[15]。Hara等[6]发现艾拉莫德治疗RA的不良反应主要是肝酶升高，其他包括皮肤瘙痒、腹痛、贫血、胃肠功能紊乱及消化道溃疡。虽然这些不良反应的发生率很低，但依然需要密切监视。Ishiguro等[7]对急性RA患者单用甲氨蝶呤疗效不良后使用艾拉莫德治疗，其不良反应贫血、鼻咽炎、淋巴细胞下降等均明显减轻，在参加的253例患者中未见死亡。因此可见，艾拉莫德治疗RA的不良反应意见不完全一致。当然使用甲氨蝶呤的不良反应包括了对肝功能的损害，在使用甲氨蝶呤联合艾拉莫德的治疗中，难以区分肝异常的原因是由哪种药物引起。因此，需要更多的研究及更大的样本量来评价艾拉莫德治疗RA的安全性。

在Meta分析中，若存在有统计学意义的异质性时，分析结果是不可靠的，因此在下结论时也需要十分谨慎。在本结果中，当对所有纳入的文献进行分析时，虽然得到了艾拉莫德治疗RA患者ACR20及ACR50应答率较高，但其存在有意义的异质性，考虑异质性来源于：(1)试验组用药量及用药时间存在差异；(2)对照组用药情况不完全一致；(3)研究的人群存在地域性的差异；(4)研究患者病程及前期用药不完全一致。但在总体水平上，结果是有一定争议的。

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陈艳霞(1988-)，住院医师，硕士，主要从事肾脏内科的基础与临床研究。

△通讯作者，E-mail:xiangdongfang818@sina.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.18.046

R593.22

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1671-8348(2015)18-2572-03

2014-12-28

2015-02-16)