菊花化学成分及药理活性研究进展

谢占芳,张倩倩,朱凌佳,韩 光

(河南大学药学院,河南开封475004)

菊花化学成分及药理活性研究进展

谢占芳,张倩倩,朱凌佳,韩 光*

(河南大学药学院,河南开封475004)

菊花主要含有黄酮类、三萜类、挥发油类、有机酸类等化学成分。具有抗氧化、抑菌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗诱变、驱铅、抗衰老、耐疲劳、肝保护、抗基因毒性、抗黑色素沉着、抗溃疡、抗疟原虫、免疫调节和促进胆固醇代谢等药理作用。对1987年至今菊花植物的化学成分和药理作用研究进行综述,为菊花资源的开发利用提供参考。

菊花;化学成分;药理作用

引言

菊花为菊科菊属菊组野菊系植物菊(Chrysanthemum morifolium(Ramat.))的干燥头状花序,与野菊花同属于野菊系植物。菊花味甘、苦,微寒,具有散风清热、平肝明目、清热解毒之功效[1]。主要治疗头痛、眩晕、目赤、心胸烦热、疔疮、肿毒等症[2]。菊属植物世界共有40余种,在我国分布的有20余种,中国选育的菊花品种有4000多个,全球品种总数超过2万种[3]。菊花可分为药用菊、食用菊和观赏菊,为药食同源的植物。菊花在我国药用和栽培历史悠久,因产地不同形成了不同的区域性(道地)药材。现在国内市场上主要有8大主流药用菊花,分别为杭菊、亳菊、贡菊、滁菊、祁菊、怀菊、济菊、黄菊[3],而2010版《中国药典》则根据菊花的产地以及其加工方法的不同,收载了亳菊、滁菊、贡菊和杭菊4个品种。2009年菊花被卫生部列为既是食品又是药品的物品名单,成为仅次于茶叶和咖啡的第三大饮品。国内外对其品种的分类及鉴别、化学成分、药理作用、临床应用、食用价值及产品开发均有报道。现就国内外对菊花的化学成分和药理作用研究作一概述。

1 化学成分

菊花因品种、产地、甚至采摘期不同,其主要化学成分的种类和含量有一定的差异。菊花的化学成分比较复杂,其中黄酮类化合物、挥发油和三萜类化合物是其主要有效成分。

1.1 黄酮类

菊花中含有的黄酮类化合物包括黄酮及其苷(I)、黄酮醇及其苷(II)和二氢黄酮(III)类化合物,是菊花药用的重要药效成分[4-18]。目前,已经分离得到78种黄酮类化合物,其中黄酮类化合物71个,黄酮醇类5个,二氢黄酮2个。化合物结构见图1,表1。1.2 三萜类化合物

表1 菊花植物中黄酮类化合物结构

续表1

续表1

表2 菊花植物中三萜类化合物结构

1.3 挥发油类

菊花挥发油的化学成分可分为倍半萜和单萜类及其氧化物和烷类化合物三大类,其中倍半萜类及其氧化物含量相对最高。单萜、倍半萜的含氧衍生物多具有较强的生物活性和香气,是医药、化妆品和食品工业的重要原料。倍半萜类主要有:姜烯、金合欢醇、α-荜澄茄醇等。单萜类主要有:龙脑、樟脑、β-蒎烯、α-侧柏酮、马鞭草烯酮等。刘青等[23]对我国八大主流菊花进行了挥发油的含量测定,发现挥发油含量由高到低分别为:济菊、祁菊、滁菊、黄菊、杭菊、怀菊、亳菊、贡菊,得率分别为0.61%,0.45%,0.43%,0.29%, 0.18%,0.16%,0.14%,0.05%。此外,国内也有不少研究学者对不同产地、品种或者同一品种不同采收期菊花中挥发油成分进行了提取工艺、含量测定、质量控制等方面研究。

1.4 其他

除上述三大成分外,菊花中还含有有机酸、氨基酸、微量元素、多糖、常量元素、鞣花酸、胆碱、腺嘌呤、菊苷和维生素等。此外,张建等[8]还从菊花中分离得到大黄素(emodin)、大黄酚(chrysophanol)和大黄素甲醚(physcion)等蒽醌类化合物。李瑞明等[14]采用高效液相色谱串联质谱法分析菊花水提取液的化学成分,分得绿原酸(3―咖啡酰基奎宁酸)、新绿原酸(5―咖啡酰基奎宁酸)、隐绿原酸(4―咖啡酰基奎宁酸)、异绿原酸A(3,5―二咖啡酰基奎宁酸)、异绿原酸B(3,4―二咖啡酰基奎宁酸)和异绿原酸C(4,5―二咖啡酰基奎宁酸)。此外,菊花中还含有1―咖啡酰基奎宁酸、1,3―二咖啡酰基奎宁酸、1,4―二咖啡酰基奎宁酸和1,5―二咖啡酰基奎宁酸等有机酸类化合物[18]。实验结果[24]显示,各不同品种菊花中均含有19种氨基酸,其中包含人体必需的8种氨基酸。各种氨基酸中,天门冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸以及脯氨酸在菊花中的含量较高。脯氨酸和精氨酸是与菊花甘味有关的氨基酸,其含量分别为0.151 1～0.608 9 g/100 g、0.028～0.275 g/100 g,天门冬酰胺和谷氨酰胺的含量分别为0.052 5～0.911 4 g/ 100 g、0.021 5～0.537 1 g/100 g。国内的八大主流菊花均含有人体生命活动必需的7种微量元素,即Cu、Fe、Zn、Co、Mn、Sr、Se。栽培的地理环境、种植条件及加工方法等与微量元素密切相关。黄菊花中Cu、Zn和Co的含量较高;贡菊Mn、Sr含量较高;怀菊和亳菊Fe含量相对较大;而滁菊中Se的含量甚高,与最低者含量相差40倍以上[25]。陈云[26]等考察了菊花多糖最优的提取工艺,酶辅助提取法得到菊花多糖的含量为13.66%,水浸提取法为11.74%。Zhang Y等[27]从菊花花瓣多糖中分离出两个新的多糖:F4和F5。单糖组成分析表明,F4由阿拉伯糖、半乳糖和半乳糖苷组成,摩尔比为1.0∶2.3∶6.8,F5由阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖和半乳糖苷组成,摩尔比为1.0∶3.2∶1.0∶4.3。

2 药理作用

菊花具有抗氧化、抑菌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗诱变、驱铅、抗衰老耐疲劳、肝保护、抗基因毒性、抗黑色素沉着、抗溃疡、抗过敏、抗疟原虫等作用。此外,在心血管系统、免疫调节和促进胆固醇代谢等方面也有显著的作用。

2.1 抗氧化作用

菊花的抗氧化活性跟其所含的黄酮类和有机酸类成分有相关性。张尔贤等[28]对菊花提取物的抗氧化研究表明,菊花提取物对Fe2+诱发的卵黄脂蛋白Pu-FA过氧化体系、TBAS生成体系和邻苯三酚-Luminol发光体系都有抑制作用,同时研究了菊花不同提取物的抗氧化活性,发现其正丁醇萃取部位的抗氧化活性较高,水浸提物活性较低且作用不稳定。孔琪等[29]研究发现,菊花黄酮对猪油的氧化有显著的抑制作用,且随着质量分数的增加,其抗氧化能力增强。Kim等[30]通过DPPH自由基和超氧化物阴离子自由基清除系统来研究二咖啡酰奎宁酸的抗氧化作用,发现3,5―二咖啡酰基―表―奎宁酸和1,3―二咖啡酰基―表―奎宁酸对两者均有作用,在超氧化物阴离子自由基清除系统中,两个化合物的IC50分别为(2.9±0.1)mg/m L和(2.6±0.4)mg/m L,对于DPPH自由基清除活性中,两者的IC50为(5.6±0.1)mg/m L和(5.8±0.2)mg/m L。Lee等[31]通过SOD超氧化物歧化酶和DPPH自由基的清除等研究,同样证实了菊花提取物具有显著的抗氧化作用。

根据前述模糊综合评价的理论与方法，对已有研究数据进行相关性分析和主成分分析，获得初始权值，向6位专家进行评价咨询，进行权值修正，确立权重集为K=(0.468,0.27,0.156,0.101)，进而建立驾驶行为模糊综合评价模型. 使用Matlab平台进行模型的算法求解，得到不同驾驶员的综合评价结果如表4所示：其中1为节能驾驶，2为良好驾驶，3为合格驾驶，4为耗能驾驶.

2.2 抑菌作用

挥发油是菊花抑菌作用的主要物质基础。郭娟[32]认为,菊花挥发油可以抑制肺炎双球菌、白色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等病菌的活性,尤其对金黄色葡萄球菌的抑制效果最明显。Alvarez等[33]研究显示,菊花挥发油中发挥抑菌作用的主要活性成分为樟脑(29.2%)、α-蒎烯(14.8%)、β-蒎烯(9.5%)以及lyratyl acetate(9.8%)。Kim等[34]学者对菊花挥发油进行了抑菌实验,进一步证实了其抑菌作用。菊花的水浸剂能够有效抑制一些常见皮肤致病菌,鲜菊花水煎后能有效的抑制革兰氏阳性菌和致病杆菌的活性。Akihisa等[35]通过甲醇提取出的菊花三萜类物质,其对结核杆菌(ATCC27294)抑菌率达90%。相关研究[36]表明,杭菊对体外的大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形菌以及绿脓杆菌和霍乱弧菌等细菌具有抑制作用。

2.3 抗肿瘤

菊花对皮肤癌、鼻咽癌、肝癌HepG-2细胞、结肠癌细胞和胰腺癌有一定的抑制作用,其抗肿瘤作用与其所含的三萜、挥发油、黄酮和多糖类等成分有直接的相关性。Yasukawa等[37-38]发现,款冬二醇、向日葵三醇C和蒲公英甾醇三个蒲公英赛烷型的化合物对由12―氧―十四烷酰佛波醇―13―乙酸酯诱导的皮肤癌具有显著的抑制作用。Ukiya等[22]从可食用的菊花中分离出来15个五环三萜烯二醇和烯三醇,并证实了这些三萜类化合物能抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA)的活性,且比抗癌促进剂甘草次酸有着相当甚至更强的抑制作用。Akihisa等[39-40]的研究也发现,从菊花中分离出的Ψ-蒲公英甾醇、α-香树脂醇、达玛二烯醇、半日花醇、款冬二醇和向日葵三醇等对于由肿瘤促进因子TPA诱导的EBV-EA活性有影响,同时指出菊花三萜烯二醇和三萜烯三醇对人肿瘤细胞的增殖有抑制作用。菊花倍半萜烯内酯类化合物的活性成分parthenolide(PN)能够影响人鼻咽癌CNE1细胞中线粒体的功能,其可诱导线粒体功能降低甚至丢失,从而抑制肿瘤细胞的增殖,且存在剂量效应关系和时间循序性的改变[41]。孙桂菊等[42]研究了杭白菊挥发油的抗肿瘤作用,发现其对人肝癌HepG-2细胞的生长增殖明显地被抑制,且呈现剂量相关性,随着剂量的增加,细胞凋亡由早期凋亡向中晚期凋亡转变。此外杭白菊的挥发油性成分还对S180荷瘤小鼠的肿瘤具有抑制作用,高剂量对肿瘤抑制率达到54.94%。Xie,Yuan-Yuan等[15]通过MTT实验发现发现,菊花中所含的木犀草素和香叶木素对人结肠癌细胞具有明显的细胞毒性,IC50分别为96.9和82.9μM。此外,范灵婧等[43]研究发现,菊花多糖对胰腺癌PANC-1细胞具有良好的抑制作用。

2.4 抗炎

菊花对由12―氧―十四烷酰佛波醇―13―乙酸酯和二甲苯所致的炎症均有效果。Akihisa等国外学者对三萜醇、三萜烯二醇、三萜烯三醇及其脂肪酸酯和二羟、三羟三萜烯等化合物进行了抗炎作用的考察,实验结果表明这些三萜类化合物对12-O-十四酰―二萜醇―13―酯导致的炎症都有很强的治疗作用,三萜醇类化合物的ID50为0.1―0.8 mg/ear[44],三萜烯二醇和三萜烯三醇及其脂肪酸酯的ID50在0.03―1.0 mg/ear之间[45],比槲皮素(1.6 mg/ear)有更强的活性,二羟和三羟三萜烯类化合物抗炎活性相对更强,ID50为0.03―0.2 mg/ear[46]。殷红[47]研究发现,杭白菊挥发油能够显著抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀和炎症,但对甲醛所致的小鼠足肿胀和炎症却没有明显的作用。高宏[48]通过实验发现,怀菊挥发油的抗炎作用远远强于亳菊的原因之一是因为怀菊煎剂中Cu、Cr元素的含量高于亳菊,为了证实此结论,通过在疗效最差的亳菊煎剂中加人一定量的Cu2+、Cr3+,抗炎作用明显提高,其中Cu、Cr元素加至怀菊含量水平后亳菊煎剂与怀菊抗炎作用一致,证明微量元素对抗炎能起到一定的作用。

2.5 抗病毒

菊花中所含的黄酮类化合物具有抵抗HIV病毒和抗AIDS的活性作用。Hu,Chang Qi等[5]对从菊花中分得的黄酮类化合物的抗HIV活性研究是通过检测其对H9细胞的响应进行的,发现这一系列黄酮类化合物中,柯因是抗HIV最具有前景的化合物,并且进行了构效关系的研究,认为在C-5和C-7上连有羟基以及在C-2和C-3之间有双键的黄酮类化合物具有显著的抗HIV活性。当B环上有羟基和卤素取代时则其活性降低,细胞毒性增加。Lee等[7]学者从菊花中分得7个黄酮类化合物,其中得到一个新的黄酮葡萄糖苷酸,为芹菜苷元7-O-β-D-(4'―咖啡酰)葡萄糖苷酸,且对分得的化合物进行了抗HIV的活性研究,其中新化合物的活性最强,其抑制HIV-1整合酶的IC50为7.2±3.4μg/m L,抗HIV活性的EC50为41.86±1.43μg/m L。

2.6 抗诱变

Miyazawa等[49]通过Umu实验,发现菊花提取物的乙酸乙酯部位对诱变剂2―(2―呋喃基)―3―(5―硝基―2呋喃)丙烯酰胺引起的SOS响应有抑制作用,并从该部位中分离得到金合欢素、芹菜素、木犀草素和槲皮素四种黄酮类化合物,且四种化合物的ID50分别为0.62、0.55、0.44μmol/m L和0.59 μmol/m L,还证明这些化合物对其他诱变剂(AfB1和Trp-p-1)诱导的应激反应也起到抑制作用。赵泽贞等[50]通过抗突变和致突变同步快速试验,证明白菊花在加和不加大鼠肝微粒体酶(S9)两种情况下,未显示致突变毒性且对丝裂霉素C引起的致突变作用有拮抗效应。

2.7 对心血管系统的作用

菊花具有舒张血管、改善心肌缺血及心肌缺血再灌注、抗心律失常和降血压、降血脂等作用。

2.7.1 在舒张血管方面 He,Dongxu等[51]研究了菊花总黄酮对动脉内皮细胞在氧化应激刺激下的保护作用,发现菊花总黄酮可以显著的消减连苯三酚导致的血管舒张抑制现象,且在氧化应激的情况下,保护具有舒张血管作用的内皮源性超极化因子(EDHF)调节的血管扩张反应。蒋惠娣等[52]通过大鼠胸主动脉环张力测定法研究杭白菊乙酸乙酯提取物的舒血管作用,得出此部位可浓度依赖性地降低主动脉环由苯肾上腺素及高钾预收缩的血管张力,且其对内皮完整血管的作用显著大于去内皮血管,其机制既可能与NO介导的途径有关,也可能与抑制电压依从性钙通道和受体操纵性钙通道以及激活ATP敏感钾通道有关。

2.7.2 在改善心肌缺血及心肌缺血再灌注方面 俞浩等[53-54]学者对滁菊进行了总黄酮的心肌缺血及心肌缺血再灌注研究,证明滁菊总黄酮能明显地抑制急性心肌缺血,使大鼠心电图J点的抬高,减小心肌梗死范围,升高血清中SOD活性和6-酮―前列环素含量,降低血清CK、LDH活性及MDA、TXB2含量,进而对急性心肌缺血起保护作用。此外,滁菊总黄酮亦能通过减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌梗死范围,降低血清CK、LDH活性、升高血清和心肌组织中SOD活性,降低MDA含量和体外血栓长度,减轻血栓干、湿质量,改善全血黏度来保护大鼠急性心肌缺血再灌注损伤。Lii等[55]发现,菊花的热水提取物、乙醇提取物、芹菜素和木犀草素剂量依赖性的抑制细胞间黏附因子-1(ICAM-1)和E-选择素的表达,且能反转由于氧化低密度脂蛋白(OXLDL)引起的抑制AKt和CREB的磷酸化的作用,证明菊花具有心血管保护的作用。

2.7.3 在抗心律失常方面 徐万红[56]研究杭白菊乙酸乙酯提取物(CME)对大鼠实验性心律失常的影响,CME显著降低室性心动过速发生次数,缩短其持续时间,延迟室性早搏、室性心动过速出现时间,心律失常评分显著降低;CME可明显延长离体大鼠心脏的有效不应期(ERP),并对缺血/复灌所致的ERP缩短和室颤阈(VFT)降低有明显的减弱作用;CME还明显延长大鼠右室乳头肌动作电位APD50和APD90,降低动作电位Vmax,对动作电位的其他参数影响不显著。

2.7.4 在降血压、降血脂方面 明智强[57]对菊花降血压的有效部位进行体内和离体实验均表明,水、体积分数50%乙醇、体积分数95%乙醇三种提取物中,体积分数95%乙醇提取物对血管紧张素转化酶(ACE)抑制作用最强,水提取物对ACE抑制作用最弱;石油醚、乙酸乙酯和丙酮萃取菊花体积分数95%乙醇提取物,其中丙酮萃取物的IC50最小,且小于体积分数95%乙醇提取物。胡春等[58]发现菊花提取物对大鼠血清胆固醇的升高有明显的改善作用。

2.8 驱铅作用

冯昶等[59]对菊花的驱铅作用进行了研究,发现菊花中所含的维生素C既可补充体内由于铅所造成的自身损失,又与铅结合成溶解度较低的抗坏血酸铅盐,降低铅的吸收,同时其还直接参与解毒过程,促进铅的排出。此外,硒元素在体内可与铅结合成金属硒蛋白复合物使之排出体外,降低血铅,同时锌、铁、钙等金属元素对铅的吸收也有一定的拮抗作用,实验结果表明,实验组血铅和骨铅明显低于染毒组。相关研究[60]还显示,菊花黄酮与螯合剂二巯基丁二酸、Fe、和Zn联合使用时,在排铅效果方面和恢复铅所致的机体生化指标的改变方面,都优于单一的螯合剂或营养素的治疗。

2.9 抗衰老、耐疲劳作用

唐莉莉等[61]对菊花提取物进行了抗衰老耐疲劳研究,结果表明杭白菊能延长果蝇平均寿命,半数死亡时间,且能明显延长果蝇的最高寿命;不同剂量组均能延长小鼠的游泳时间;低浓度和高浓度组均能降低果蝇脂褐素的含量,且抑制率分别为49.1%和74.4%。章海风等[62-63]研究了杭白菊对老年大鼠的晶状体抗氧化能力及对其视网膜各层细胞的影响。结果表明,枸杞杭白菊水提液可提高SD老年大鼠晶状体的抗氧化能力和延缓其视网膜神经节细胞层及外核层细胞衰减,并提出这可能是其延缓大鼠老年性视力衰退的作用机制。Masayuki Yagi等[64]通过体外和体内实验研究了紫色可食用菊花的抗醣化作用,结果显示,在体外其有抗醣化的作用。

2.10 肝保护作用

Tetuya Sugawara等[65]研究发现,木犀草素和木犀草素-7-O-(6”-O-丙二酰)―葡萄糖苷可以显著地抑制CCL4肝损伤小鼠的血浆天冬氨酸转氨酶和谷丙转氨酶的活性和降低其肝脏脂质氢过氧化物的含量。此外,还认为像木犀草素和木犀草素-7-O-葡萄糖苷在它们的糖基部位连有丙二酸结构的这类化学成分有潜在的缓和肝损伤的作用。Yan Cui等[66]研究表明,杭白菊多酚可以抑制小鼠高脂性脂肪肝的形成,其作用机制可能与通过增加肝中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α表达后,调节与脂代谢相关靶基因肝固醇调节元件结合蛋白-1C,脂肪酸合酶,脂蛋白脂肪酶和胆固醇7α-羟化酶的表达有关。夏道宗等[67]研究杭白菊总黄酮对铅诱导小鼠脑、肝脏和肾脏氧化损伤的拮抗效应,发现杭白菊宗黄酮能够显著提高铅中毒小鼠组织中抗氧化酶的活性,改善脂质过氧化,从而明显拮抗铅诱导的脑、肝脏和肾脏氧化损伤。

2.11 其他作用

Lee等[31]通过彗星实验测定白菊花与黄菊花的提取物对H2O2诱导的人白血球DNA损伤的抑制作用来研究它们的抗基因毒性作用,结果显示,两种菊花的乙醇提取物对由于氧化应激所引起的基因毒性具有明显的抵抗作用。研究[68]发现,菊花黄酮还具有抗黑色素沉着的活性作用。分离发现,菊花黄酮中的香叶木素、芹菜素、金合欢素和木犀草素不仅抑制c-kit信号,且能减弱SCF(干细胞因子)诱导的人原发性黑色素细胞的增殖和明显地抑制由UVB照射而产生的黑色素生成,同时还认为菊花香叶木素通过抑制SCF诱导的黑色素原的生成发挥其抗黑素色作用。

3 结语

综上所述,菊花化学成分主要为黄酮、三萜、挥发油、有机酸、氨基酸、微量元素和多糖类化合物,菊花因品种、产地、加工方法甚至采摘期不同,其主要化学成分的种类和含量有一定的差异。进一步进行不同产地和不同加工炮制方法对菊花化学成分含量影响的研究,对控制药材质量和提供合理的用药及食用指导具有重要意义。同时,菊花具有广泛的药理作用,其药理作用的多样性与其化学成分结构的多样性有很大的相关性。大量研究显示,菊花黄酮具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗诱变、舒张血管等诸多活性;菊花三萜类以及菊花挥发油类成分有抑菌、抗肿瘤和抗炎的药理作用。此外,菊花所含的有机酸类化合物是其抗氧化的物质基础之一。菊花多糖则能起到抗肿瘤的重要作用。菊花的化学成分和药理活性还在不断的探索研究中,以上问题仍需更加深入的探索。此外,由于菊花品种的多样化及种源的复杂性,在科研与临床用药方面应加强菊花品种的区分,使菊花的应用价值得以进一步提高。

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[责任编辑 李麦产]

Research Progress on Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Chrysanthemum morifolium

XIE Zhanfang，ZHANG Qianqian，ZHU Lingjia，HAN Guang*
（Phɑrmɑcy College of Henɑn university，Kɑifeng，Henɑn 475004，Chinɑ）

Chrysanthemum morifolium contains flavonoids，triterpenoids，volatile oils，organic acid and other chemical components.It has antioxidant，antibacterial，anti-tumor，anti-inflammatory，antiviral，antimutagenesis，plumbi-expelling，anti-aging and antifatigue，hepatoprotective，antigenotoxic，antimelanogenic，anti-ulcer，antimalarial，immunoregulation and cholesterol metabolism，activities.To review the chemical component and pharmacological effect of Chrysanthemum morifoliium，which can provide references for the further research and application.

chrysanthemum morifolium；chemical constituent；pharmacological effect.

R927.2

A

1672―7606(2015)04―0290―11

2015-11-5

开封市菊花药食功效开发重点实验室项目(FX2224F03751)

谢占芳(1989―),女,河南长葛人,硕士研究生,从事天然药物活性成分研究工作。

*通信作者:韩光(1966―),女,河南开封人,女,博士,教授,从事天然药物活性成分研究及新药开发工作。