阿那曲唑对绝经后乳腺癌患者血清脂联素和瘦素水平的影响

张 华,俞蕴利,朱 亮

(苏州大学附属第二医院药学部 215004)

论著·临床研究

阿那曲唑对绝经后乳腺癌患者血清脂联素和瘦素水平的影响

张 华,俞蕴利,朱 亮

(苏州大学附属第二医院药学部 215004)

目的 观察阿那曲唑辅助治疗对绝经后乳腺癌患者血清脂联素、瘦素水平的影响。方法选取该院60例需要术后辅助内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，每天给予1 mg阿那曲唑(每天1次)治疗，分别检测其服药前及服药后3、6、12个月的血脂、血清脂联素、瘦素水平。结果服用阿那曲唑后3个月血脂、血清脂联素、瘦素水平无明显变化，与服药前差异无统计学意义(P>0.05)；6个月低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显升高，与服药前相比差异有统计学意义(P<0.05)，其余无明显差异；12个月后总胆固醇(TC)、LDL-C、血清瘦素水平明显升高，而血清脂联素则降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)。TC、LDL-C与血清脂联素具有明显负相关性，与血清瘦素水平具有明显正相关性(P<0.05)；血清脂联素与瘦素具有明显负相关性(P<0.05)。结论绝经后乳腺癌患者术后接受阿那曲唑辅助治疗，可影响血清脂联素、瘦素的水平，从而导致血脂代谢紊乱。

乳腺肿瘤；血清脂联素；瘦素；阿那曲唑

乳腺癌是临床上女性最常见的恶性肿瘤之一，随着饮食结构和生存环境的改变，发病率逐年上升且有呈年轻化的趋势。研究表明，60%～70%的乳腺癌细胞膜表面存在雌、孕激素受体的表达，因而又被称为激素敏感性肿瘤[1-2]。理论上讲，抑制其雌、孕激素的表达即可抑制癌细胞的发生、发展、转移。以阿那曲唑为代表的第三代芳香化酶抑制剂可使血清雌激素水平下降90%以上[3]，较传统的他莫昔芬等药物，无论在前期的辅助治疗或后期的序贯和强化内分泌治疗疗效方面，都有着明显的优势。然而，由于雌激素能降低血脂水平，且绝经后的女性总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)本身即有升高的趋势，因而雌激素水平的下降，对于绝经后的女性体内的血脂水平有较大的影响，从而导致心血管疾病发生率升高。目前，已有临床报道[4-5]显示，口服阿那曲唑会使绝经后妇女的TC、LDL-C明显升高，而对其机制的研究及血脂升高是否会增加心血管疾病的风险还没有确定性的研究证明。目前，大量研究表明血清脂联素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LPN)水平与冠心病等疾病具有明显相关性，而APN、LPN在体内血脂代谢过程中发挥重要作用[6-7]。本实验旨在研究阿那曲唑对绝经后乳腺癌患者血清APN、LPN水平的影响，从而分析其对血脂及发生心血管等疾病的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年1月至2012年11月本院乳腺外科60例乳腺癌术后患者，服药年龄：47～75岁，平均(56±7.2)岁，服药前TC(4.70±0.21)mmol/L、LDL-C(2.36±0.24)mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)为(1.35±0.16)mmol/L，三酰甘油(TG)为(1.58±1.05)mmol/L，APN(7.74±3.12)mg/L，LPN(2.75±0.58)μg/L，服药时间1～3年。

1.1.1 纳入标准 (1)确定绝经(对于绝经的界定[8]：①≥60岁；②<60岁且保留至少一侧卵巢并服用他莫昔芬或者托瑞米芬者，卵泡刺激素或雌二醇水平须在绝经后水平；③<60岁且保留至少一侧卵巢，停经超过12个月；④<60岁且子宫切除但保留至少一侧卵巢、卵泡刺激素或雌二醇水平须在绝经后水平；⑤双侧卵巢切除)；(2)术后病理：雌激素、孕激素受体阳性；(3)术后完成规范化疗，并均需内分泌治疗；(4)服药及随访时间超过1年；(5)无肝、肾功能障碍者；(6)未服用影响血脂变化的药物(如皮质类激素、降压药、精神类药物等)；(7)病历资料完整。

表1 服药前后各个时间段血脂、APN、LPN水平

1.1.2 排除标准[8](1)术后病理证实有肝、肺等远处转移；(2)各种因素导致患者依从性差；(3)术前有内分泌辅助治疗；(4)术后8周以后开始化疗；(5)肝、肾功能受损或拒绝停用有损肝、肾功能的药物；(6)对阿那曲唑过敏；(7)脂肪肝、肝硬化、活动性肝炎等疾病。

1.2 治疗方法 口服阿那曲唑(阿斯利康制药)，每天1次，每次1 mg。

1.3 检测指标 监测患者服药后3、6、12个月后的TC、HDL-C、LDL-C、TG、APN、LPN。

1.4 检测方法 清晨空腹采集静脉血5 mL，全自动生化分析仪Olympus 2700测定TC、HDL-C、LDL-C、TG。同时抽取3 mL静脉血后立即分离血清，置-20 ℃冻存，双抗体夹心ELISA法测定血清APN、LPN水平(试剂盒由武汉博士德公司提供)，所有标本检测严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1 服药前后各个时间段血脂、APN、LPN水平 服用阿那曲唑后3个月血脂、APN、LPN水平无明显变化，与服药前相比差异无统计学意义(P>0.05)；服药6个月后LDL-C明显升高，与服药前相比差异有统计学意义(P<0.05)，而与服药后3个月相比则无明显差异(P>0.05)，TC、HDL-C、TG、APN、LPN等指标无明显变化(P>0.05)；服药12个月后TC、LDL-C、LPN水平较服用前、服药3个月、服药6个月明显升高，而血清APN则降低明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，HDL-C、TG则无明显变化，详见表1。

2.2 血脂与血清APN、LPN水平的相关性 TC、LDL-C与血清APN具有明显负相关性(r=-0.351、-0.639,P<0.01)，与血清LPN水平具有明显正相关性(r=0.385、0.226,P<0.05)，见表2、3。

2.3 血清APN与LPN水平的相关性 血清APN与LPN具有明显负相关性(r=-0.799,P<0.01)。

表2 血脂水平与血清APN水平的相关性

表3 血脂水平与血清LPN水平的相关性

3 讨 论

对于大部分绝经后雌激素、孕激素受体阳性的早期乳腺癌患者，术后需要内分泌治疗5年甚至更长时间。芳香化酶抑制剂阿那曲唑通过阻断绝经后女性雌激素的内源性合成，降低机体内雌激素的循环水平，从而达到阻滞肿瘤组织生长，甚至促进癌细胞凋亡的作用。阿那曲唑清除半衰期长达30～50 h，且吸收迅速完全，较传统的他莫昔芬等药物能明显降低雌激素水平[9-10]。而雌激素对血脂具有保护作用，雌激素的降低会影响机体血脂的代谢，而这种血脂变化是否会增加心血管疾病发生的风险，目前并未有大宗病例报道，还有待进一步观察。

APN是脂肪细胞分泌的一种特异性激素蛋白，能促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和血糖吸收,并加强胰岛素的糖异生作用,抑制肝糖原生成,是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子，与心脑血管疾病的发生、进展有密切的相关性。洪军等[11]在大鼠动脉粥样硬化实验性模型中发现,血清APN水平与三酰甘油和低密度脂蛋白呈负相关关系,与高密度脂蛋白呈正相关关系。姜伟华[12]研究显示：老年冠心病患者血清LPN、血脂水平异常升高，而血清APN水平异常降低，二者浓度变化与冠状动脉病变程度相关密切。

LPN是一种由肥胖基因编码，脂肪细胞分泌的脂源性激素，内含由167个氨基酸残，其主要功能是调节食欲控制机体脂肪沉积，抑制脂肪细胞的合成。在心血管方面，LPN具有诱发氧化应激，增加交感神经兴奋性，促进血小板聚集等作用，在冠心病发生和发展中起到重要的作用。王学英等[13]研究报道：冠心病患者血清LPN水平明显高于健康者，且与冠状动脉病变呈正相关性，通过进一步随访发现高水平LPN患者不良心脏事件发生率高达65.4%。杨军等[14]研究显示：LPN水平可作为评估急性冠脉事件发生、进展有价值的标志物，且与常用冠心病危险分级及冠脉病变程度具有较好的相关性。

本研究显示：口服阿那曲唑后3个月体内血脂、血糖、APN、LPN水平无明显变化，而在6个月后仅LDL-C明显升高，而在12个月后，TC、LDL-C、FPG、LPN明显升高，APN水平则明显降低，进一步分析显示：血清APN水平与血脂有明显的正相关性，而LPN水平与血脂有明显的负相关性。说明阿那曲唑对血脂有一定程度上的影响，尤其是内分泌治疗时间超过1年的患者，且长期服用阿那曲唑患者能体内APN水平显著减低、LPN明显升高，提示出现心脑血管病变危险性增加。一项国际乳腺癌研究组(BIG)1-98试验中，随访26个月的结果显示，服用阿那曲唑患者出现不同程度的心血管事件及心、脑血管死亡事件，与本研究结果一致。

综述所述，阿那曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂的代表，能明显降低血清雌激素水平，但长期口服能影响机体血脂代谢，降低血清APN水平，升高血清LPN水平，因而应在服用同时长期监测血脂，预防冠心病等心脑血管疾病的发生。

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Effects of anastrozole on serum adiponectin and leptin in postmenopausal women with breast cancer*

ZhangHua,YuYunli,ZhuLiang

(DepartmentofPhamarcy,SecondAffiliatedHospitalofSuzhouUnirersity,Suzhou,Jiangsu215004,China)

Objective To investigate the effect of anastrozole on serum adiponectin and leptin in postmenopausal women with breast cancer.Methods 60 postmenopausal women patients with breast cancer needing the postoperative adjuvant endocrine therapy were selected and treated by anastrozole(1 mg,1/d).Blood lipid,serum adiponectin and leptin level before treatment and in 3,6,12 months after medication were detected.Results Blood lipid,serum adiponectin and leptin levels after 3-month anastrozole medication had no significant changes compared with those before treatment,and there were no significant differences(P>0.05).The LDL-C level after 6 months was significantly increased compared with that before treatment,showing the statistically significant difference (P<0.05),while others had no differences;TC,LDL-C and serum adiponectin levels after 6 months were significantly increased,while serum adiponectin leve was obviously decreased,the differences were statistically significant (P<0.05).TC and LDL-C demonstrated the significantly negative correlation with serum adiponectin level and significantly positive correlation with serum leptin level (P<0.05);serum adiponectin was negatively related with serum leptin(P<0.05).Conclusion The anastrozole adjuvant therapy in postmenopausal women with breast cancer after operation can affect the changes of serum adiponectin and leptin,thus leads to the lipid metabolic disorder.

braset neoplasms；serum adiponectin;leptin；anastrozole

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.13.018

江苏省中医药局科技项目立项(LZ13159)。

张华(1977-)，本科，主管药师，主要从事药学方面的研究。

R737.9

A

1671-8348(2015)13-1779-03

2014-09-08

2015-02-21)