胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗经皮冠状动脉介入治疗术后胃黏膜损伤的临床疗效及其对氯吡格雷抗血小板作用的影响

刘 宇，孙桂锋，李淑珍，何伟波，汪鲁华，谢 辉

·中医·中西医结合·

胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗经皮冠状动脉介入治疗术后胃黏膜损伤的临床疗效及其对氯吡格雷抗血小板作用的影响

刘 宇，孙桂锋，李淑珍，何伟波，汪鲁华，谢 辉

目的 探究胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后胃黏膜损伤的临床疗效及其对氯吡格雷抗血小板作用的影响。方法 选取2013年3月—2015年1月在阳谷县人民医院住院治疗的PCI术后胃黏膜损伤患者120例，随机分为试验组与对照组，每组60例。患者PCI术后均常规服用氯吡格雷、阿司匹林治疗；试验组患者在此基础上给予胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗，对照组患者在此基础上给予单纯埃索美拉唑镁肠溶片治疗；两组患者均治疗4周。比较两组患者治疗前后临床症状(腹痛、腹胀、反酸、胃灼热、嗳气)严重程度评分、胃黏膜组织学炎症程度(单核细胞和中性粒细胞浸润程度)、血小板反应指数。结果 治疗前两组患者腹痛、腹胀、反酸、胃灼热、嗳气严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组腹痛、腹胀、嗳气严重程度评分均低于对照组(P<0.05)；治疗后两组患者反酸、胃灼热严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者腹痛、反酸、胃灼热严重程度评分分别低于治疗前，试验组腹胀、嗳气严重程度评分低于治疗前(P<0.05)；治疗前后对照组患者腹胀、嗳气严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患者单核细胞和中性粒细胞浸润程度比较，差异无统计学意义(u值分别为0.441、0.078，P值分别为0.802、0.962)；治疗后试验组患者单核细胞和中性粒细胞浸润程度轻于对照组(u值分别为9.554、16.617，P值分别为0.009、0.000)。治疗前后两组患者血小板反应指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 针对PCI术后采用抗血小板治疗导致的胃黏膜损伤患者，胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片可有效缓解其临床症状、修复胃黏膜，且不影响氯吡格雷的抗血小板作用。

血管成形术,气囊,冠状动脉；胃黏膜损伤；胃苏颗粒；埃索美拉唑镁肠溶片；氯吡格雷；血小板反应指数

刘宇，孙桂锋，李淑珍，等.胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗经皮冠状动脉介入治疗术后胃黏膜损伤的临床疗效及其对氯吡格雷抗血小板作用的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(11)：111-114.[www.syxnf.net]

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经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后患者常规应用氯吡格雷、阿司匹林可预防支架内血栓形成[1]，但两者联合应用增加了患者胃出血风险，给患者的预后造成影响，为此，临床采用质子泵抑制剂预防抗血小板治疗带来的胃黏膜损伤，效果确切。但近年来研究发现，质子泵抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用[2]，使其抗血小板作用下降；且PCI术后即使联用质子泵抑制剂仍有患者出现消化道症状，以致影响抗血小板药物的使用，因此，寻找一种对氯吡格雷抵抗较小的胃黏膜保护药物成为临床研究的热点。胃苏颗粒具有良好的胃黏膜保护作用，广泛用于胃病的治疗，但其防治PCI术后患者胃黏膜损伤的临床研究较少，且其对氯吡格雷的影响尚未见报道。本研究旨在探究胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片治疗PCI术后胃黏膜损伤患者的临床疗效及其对氯吡格雷抗血小板作用的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)均为择期PCI患者，PCI术后常规服用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗；(2)经胃镜组织学检查结果确诊为胃黏膜损伤；(3)临床症状：上腹痛、腹胀、反酸、胃灼热、空腹时饥饿感等。排除标准：(1)卓-艾综合征患者；(2)消化道出血、消化道穿孔患者；(3)自身免疫性疾病患者；(4)服用肾上腺皮质激素患者；(5)长期服用非甾体抗炎药患者；(6)不能配合随访患者。

1.2 一般资料 选取2013年3月—2015年1月在阳谷县人民医院住院治疗的PCI术后胃黏膜损伤患者120例，随机分为试验组与对照组，每组60例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经阳谷县人民医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法 患者PCI术后均常规服用氯吡格雷〔赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20130083〕75 mg/d+阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)0.1 g/d。试验组患者在常规治疗基础上给予胃苏颗粒(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司生产，国药准字Z10930002)联合埃索美拉唑镁肠溶片(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字H20046379)治疗，胃苏颗粒5 g/次，3次/d，埃索美拉唑镁肠溶片40 mg/d，1次/d。对照组患者在常规治疗基础上给予埃索美拉唑镁肠溶片40 mg/d，1次/d。两组患者均治疗4周。

1.4 观察指标 (1)临床症状严重程度评分：无症状为0分；症状较轻且不影响日常活动为1分；症状明显，影响部分日常生活为2分；症状严重，如不用药物则不能进行日常活动，或导致治疗药物减量、停用或换药为3分。(2)胃黏膜组织学炎症程度：均进行胃镜组织学检查，并根据悉尼慢性胃炎分类标准的直观模拟评分法(visual analogue scale，VAS)进行评估，结果分为正常、轻度、中度和重度4个等级。(3)血小板反应指数：分别于纳入试验当天及治疗4周后抽取患者静脉血5 ml，采用流式细胞术检测血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)的磷酸化[3-5]，并根据静息态(PGE1)和激活态(PGE1+ADP)时矫正的平均荧光强度(cMFI)计算血小板反应指数，血小板反应指数=〔(MFIPGE1-MFIPGE1+ADP)/MFIPGE1〕×100。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床症状严重程度评分比较 治疗前两组患者腹痛、腹胀、反酸、胃灼热、嗳气严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者腹痛、腹胀、嗳气严重程度评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患者反酸、胃灼热严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者腹痛、反酸、胃灼热严重程度评分分别低于治疗前，试验组患者腹胀、嗳气严重程度评分低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后对照组患者腹胀、嗳气严重程度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2 两组患者治疗前后胃黏膜组织学炎症程度比较 治疗前两组患者单核细胞和中性粒细胞浸润程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者单核细胞和中性粒细胞浸润程度均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两组患者血小板反应指数比较 治疗前后两组患者血小板反应指数比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表4)。

Table 4 Comparison of platelet reactivity index between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后对照组6053.0±11.650.0±10.3试验组6052.0±12.351.0±11.7t值0.4750.521P值0.6350.603

3 讨论

抗血小板药物可导致胃黏膜损伤，特别是PCI术后患者，常因胃黏膜损伤致使抗血小板药物停用，最终导致支架内血栓形成。临床常采用质子泵抑制剂来预防和治疗抗血小板药物引起的胃黏膜损伤，但质子泵抑制剂对氯吡格雷的体内代谢有一定影响，常导致抗血小板作用下降。胃苏颗粒已广泛用于慢性胃炎、消化性溃疡、反流性食管炎的治疗，但其用于PCI术后抗血小板药物所致胃黏膜损伤的研究较少。本研究采用胃苏颗粒治疗PCI术后胃黏膜损伤的患者，旨在观察其对PCI术后氯吡格雷所致胃黏膜损伤的修复作用及对氯吡格雷抗血小板作用的影响。

胃苏颗粒由紫苏梗、香附、陈皮、香橼、佛手、枳壳、槟榔、鸡内金组成，常用于治疗肝胃不和之胃脘痛(慢性胃炎)、消化性溃疡等病症[6-7]。胃苏颗粒具有疏肝理气、和胃通降、消胀止痛之功效，可抑制胃液分泌，降低胃液酸度，抑制胃蛋白酶活性，对胃黏膜损伤有明显的保护作用，可减少溃疡面积、减轻溃疡程度，增强胃肠蠕动和收缩力[8]。

本研究结果显示，治疗前两组患者腹痛、腹胀、反酸、胃灼热、嗳气严重程度评分间无差异；治疗后试验组患者腹痛、腹胀、嗳气严重程度评分均低于对照组，治疗后两组患者反酸、胃灼热严重程度评分间无差异；治疗后两组患者腹痛、反酸、胃灼热严重程度评分分别低于治疗前，试验组腹胀、嗳气严重程度评分低于治疗前；治疗前后对照组患者腹胀、嗳气严重程度评分间无差异。表明两种治疗方法均能改善患者的胃黏膜状况，但胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片更有效，特别是对腹痛、腹胀、嗳气的改善作用明显，单纯采用埃索美拉唑镁肠溶片不能改善所有胃黏膜损伤患者的临床症状。胃黏膜组织学检查结果显示，治疗前两组患者单核细胞和中性粒细胞浸润程度间无差异；治疗后单核细胞和中性粒细胞浸润程度均优于对照组，表明胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片在组织学上效果亦优于单用埃索美拉唑镁肠溶片。尚惺杰等[9]研究结果显示，胃苏颗粒不仅能更快缓解胃溃疡患者的临床症状，还能有效促进胃黏膜组织的恢复，改善患者的心理状态及社会功能；分析原因为胃苏颗粒中香附可入脾肝经，具有疏肝理气、调经止痛之功效，更可健胃祛除消化道积气；陈皮具有理气健脾、化湿和中之功效；枳壳有行气开窍消肿之功效；香橼及佛手有行气止痛消肿和胃之功效；诸药并用具有疏肝理气、和胃通降、消胀止痛之功效，具有身心双重调节的优势，而这些功效均是质子泵抑制剂不具备的[9]。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值；BMI=体质指数

表2 两组患者治疗前后临床症状严重程度评分比较分)

注：与治疗前比较，aP<0.05

表3 两组患者治疗前后单核细胞和中性粒细胞浸润程度比较(例)

PCI术后患者常规应用双抗以预防支架内血栓形成及冠心病进一步发展，氯吡格雷是PCI术后最主要的抗血小板药物，其临床疗效确切，但易导致胃黏膜损伤，从而增加患者发生胃出血的风险，严重者甚至死亡。质子泵抑制剂是苯并咪唑类衍生物，其可特异性和非竞争性地作用于H+-K+-ATP酶，抑制基础胃酸分泌，具有起效快、作用强和持续时间长的特点。临床常采用质子泵抑制剂预防和治疗药物引起的胃黏膜病变，临床疗效确切，但近年来研究显示其对氯吡格雷的代谢有一定影响，这是因为氯吡格雷为前体药物，经肝脏细胞色素P4502C19作用转化为具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆的与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集。而某些质子泵抑制剂为细胞色素P4502C19抑制剂，可抑制氯吡格雷的转化，降低其抗血小板作用。最常用的质子泵抑制剂为奥美拉唑，有研究显示氯吡格雷与奥美拉唑合用时，奥美拉唑会降低氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用，从而增加患者再发心肌梗死的风险[10-11]。质子泵抑制剂对CYP2C19活性具有竞争性抑制作用，使氯吡格雷的活性代谢产物减少，导致氯吡格雷抗血小板聚集作用减弱[12-13]。付翠香等[14]研究亦证实了这一点，且这种药理作用不仅存在于奥美拉唑中，还存在于各类质子泵抑制剂中。常用的质子泵抑制剂对CYP2C19活性均具有竞争性抑制作用，此外，泮托拉唑还具有独特的Ⅱ期代谢途径，其可通过Ⅱ期代谢途径避免药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间相互作用。本研究结果显示，两组患者治疗前后血小板反应指数间无差异，表明胃苏颗粒用于胃黏膜损伤的治疗并不影响氯吡格雷的代谢，对抗血小板作用并无影响。本研究纳入的病例相对较少，且未设置空白对照，还需更全面的研究来证实胃苏颗粒促进药物导致的胃黏膜修复作用，以及对其作用机制的探索。

综上所述，针对PCI术后抗血小板治疗导致的胃黏膜损伤患者，胃苏颗粒联合埃索美拉唑镁肠溶片可有效缓解其临床症状、修复胃黏膜，且不影响氯吡格雷的抗血小板作用。

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(本文编辑：毛亚敏)

Clinical Effect of Weisu Granule Combined with Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets on Gastric Mucosal Damage after PCI and Its Impact on Antiplatelet Effect of Clopidogrel

LIUYu，SUNGui-feng，LIShu-zhen，etal.People′sHospitalofYangguCounty，Liaocheng252300，China

Objective To investigate the clinical effect of weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets on gastric mucosal damage after PCI and its impact on antiplatelet effect of clopidogrel.Methods A total of postoperative inpatients with gastric mucosal damage of PCI were selected in the People′s Hospital of Yanggu County from March 2013 to January 2015，and they were randomly divided into control group and experiment group，each of 60 cases.All of the patients received clopidogrel and aspirin after treatment，and patients of control group received extra esomeprazole magnesium enteric-coated tablets，while patients of experiment group received extra weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets，both groups treated for 4 weeks.Clinical symptoms severity score(including stomachache，abdominal distension，acid reflux，stomach burning and belching)，inflammatory status of inflammatory status(infiltrating degree of monocyte and neutrophil)and platelet reactivity index were compared between the two groups before and after treatment.Results No statistically significant differences of stomachache severity score，abdominal distension severity score，acid reflux severity score，stomach burning severity score or belching severity score was found between the two groups before treatment，nor was acid reflux severity score or stomach burning severity score between the two groups after treatment(P>0.05)，while stomachache severity score，abdominal distension severity score and belching severity score of experiment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Stomachache severity score，acid reflux severity score and stomach burning severity score of the two groups after treatment were statistically significantly lower than those before treatment，abdominal distension severity score and belching severity score of experiment group after treatment were statistically significantly lower than those before treatment(P<0.05)，while no statistically significant differences of abdominal distension severity score or belching severity score of control group was found before treatment and after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of infiltrating degree of monocyte or neutrophil was found between the two groups before treatment(u=0.441，0.078，P=0.802，0.962)，while infiltrating degree of monocyte and neutrophil of experiment group were statistically significantly milder than those of control group(u=9.554，16.617，P=0.009，0.000).No statistically significant differences of platelet reactivity index was found between the two groups before treatment or after treatment(P>0.05).Conclusion Weisu granule combined with esomeprazole magnesium enteric-coated tablets can effectively relieve the clinical symptoms and repair the gastric mucosa of patients with gastric mucosal damage after PCI，without affecting the antiplatelet effect of clopidogrel.

Angioplasty,balloon,coronary；Gastric mucosal lesion；Weisu granule；Esomeprazole magnesium entericcoated;Clopidogrel；Platelet reactivity index

252300山东省聊城市阳谷县人民医院(刘宇，孙桂锋，李淑珍，何伟波)；阳谷县疾病控制中心(汪鲁华，谢辉)

R 322.44

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.11.033

2015-08-04；

2015-11-09)