老年糖尿病合并高血压患者血清瘦素与肾素血管紧张素系统的关系

岳伟+王红+李兆雷+刘立先+王艳玲+柴国禄

[摘要] 目的 研究血清瘦素（leptin）水平变化在老年糖尿病（DM）合并高血压（HT）发病中的可能作用，探讨合并HT老年DM患者血清leptin水平变化与肾素血管紧张素系统（RAS）活性的关系。 方法 选择50例合并HT老年2型DM患者（合并HT老年DM组）、50例血压正常老年2型DM患者（血压正常DM组）以及50名血压正常老年人（对照组）为研究对象，检测各组血清leptin、血浆AngⅡ水平，观察应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）马来酸依那普利（Enaiapril）治疗后，合并HT老年DM组患者血清leptin、血浆AngⅡ水平的变化，并分析其血清leptin水平与平均动脉压（MAP）、血浆AngⅡ水平的相关性。 结果 合并HT老年DM组患者血清leptin、血浆AngⅡ水平分别为（25.84±5.17）μg/L、（146.87±22.04）ng/L，均明显高于血压正常老年DM组患者[（17.63±4.26）μg/L、（98.74±13.63）ng/L]和对照组[（9.16±2.07）μg/L、（57.26±9.91）ng/L]，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。合并HT老年DM组患者血清leptin水平与MAP、血浆AngⅡ水平呈明显正相关（r=0.675、0.634，P < 0.01）。应用ACEI Enaiapril治疗后，合并HT老年DM组患者血清leptin、血浆AngⅡ水平明显降低（P < 0.01）。 结论 血清leptin水平升高在老年DM合并HT的发病中可能发挥重要作用，合并HT老年DM患者血清leptin水平影响患者血浆AngⅡ水平，RAS活性影响合并HT老年DM患者血清leptin水平。

[关键词] 老年2型糖尿病；高血压；瘦素；血管紧张素Ⅱ

[中图分类号] R687 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（a）-0047-04

近年来的研究发现，老年糖尿病（DM）合并高血压（HT）的发病与胰岛素抵抗、机体交感神经系统、肾素血管紧张素系统（RAS）活性增强、水钠潴留、长期血糖升高、糖脂代谢紊乱引起微血管、大血管病变甚至动脉粥样硬化等许多因素有关，但确切发病机制仍不十分清楚。瘦素（leptin）是新发现的脂肪细胞因子，血清leptin水平变化在老年DM合并HT中的作用及血清leptin水平变化与患者RAS活性的关系临床尚少报道。本研究测定了合并HT老年DM患者和血压正常老年DM患者血清leptin、血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensinogenⅡ，AngⅡ）水平，并观察血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）马来酸依那普利（Enaiapril）治疗合并高血压老年DM患者治疗前、后患者血清leptin、血浆AngⅡ水平的变化，为研究老年DM合并HT发病机制提供新的理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择老年2型DM患者100例，其中合并HT老年2型DM患者50例（合并HT老年DM组），男25例，女25例；年龄61～88岁，平均（69.36±8.69）岁；糖尿病病程4～14年，平均（8.27±3.64）年；HT病程2～11年，平均（6.21±3.94）年；患者均为初治或停用降血压药2周以上者，均排除继发性HT。50例血压正常老年2型DM患者（血压正常DM组）50例，男25例，女25例；年龄61～89岁，平均（69.28±8.14）岁；糖尿病病程4～13年，平均（8.37±3.72）年。以上两组均符合世界卫生组织规定的DM和中国高血压防治指南规定的HT诊断标准。选取同期健康体检者50名（对照组），男25名，女25名，年龄61～88岁，平均（68.98±8.71）岁。三组性别、年龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P ﹥ 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，研究对象知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有糖尿病患者均口服瑞格列奈（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20103637）1 mg，3 次/d，血糖控制未达标者加服二甲双胍0.25 g，3 次/d。合并HT老年DM组患者入院采血后开始服用ACEI Enaiapril（上海现代制药有限公司，国药准字H31021938），10 mg/d，服用4周。

1.3 研究指标及检测方法

所有受试者清晨平卧位测右上臂血压，连续3次，每次间隔5 min，取其平均值，计算平均动脉压（MAP）=舒张压+1/3脉压差。对照组、血压正常DM组、合并HT老年DM组治疗前后清晨空腹采取肘静脉血，用酶抑制剂抗凝管采血2 mL，4℃，2000 r/min 离心5 min，分离血浆，同时采血2 mL分离血清，置-70℃冰箱保存，分别用于血浆AngⅡ、血清leptin测定。采用放射免疫法（RIA）测定血浆AngⅡ水平，药盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供。酶联免疫吸附实验（ELISA）测定血清leptin水平，试剂盒由上海工硕生物技术有限公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；两个指标间相关性分析采用Pearson直线相关分析；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清leptin、血浆AngⅡ水平及血压比较

合并HT老年DM患者血清leptin、血浆AngⅡ水平及血压均明显高于血压正常老年DM组及对照组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 合并HT老年DM组患者血清leptin、血浆AngⅡ、MAP间相关性分析

合并HT老年DM患者血清leptin水平与患者MAP呈明显正相关（r=0.675，P < 0.01），血浆AngⅡ水平与患者MAP呈明显正相关（r=0.634，P < 0.01），血清leptin水平与血浆AngⅡ水平呈明显正相关（r=0.687，P < 0.01）。

2.3 合并HT老年DM组患者治疗前后血清leptin、血浆AngⅡ水平及平均动脉压的变化

合并HT老年DM患者Enaiapril治疗4周后，患者血清leptin、血浆AngⅡ水平较治疗前明显降低，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。

3 讨论

近年研究发现，脂肪组织不仅仅是人体的能量储存器官，脂肪细胞还具有内分泌功能，能合成、分泌抵抗素、脂联素、内脂素等多种脂肪细胞因子，他们在糖尿病慢性合并症的发病中发挥重要作用[1-3]。1994年Zhang等[4]采用定位克隆技术首次克隆出小鼠的肥胖基因（ob），并得到其编码的蛋白质产物命名为leptin。人类的leptin是由位于人第7对染色体q31.3位点处ob基因编码，最初形成由167个氨基酸组成的多肽，在合成过程中去除N-端的21个氨基酸，最终形成由146个氨基酸组成的多肽类脂肪细胞因子——leptin。最初的研究发现：①leptin通过抑制下丘脑弓状核分泌神经肽Y（NYP）抑制食欲。②leptin作用于中枢神经递质，增加交感神经活性，增加外周去甲肾上腺素释放，激动脂肪细胞膜上的β1受体，使去耦联蛋白表达增加，增加存储能量的消耗。③leptin还通过与脂肪细胞上的受体结合，直接抑制脂肪合成。进一步的研究表明leptin不仅限于调节体内脂肪存储和能量平衡，leptin在骨代谢、促进造血、调节免疫、促进细胞修复及血管形成等方面均有调节作用[5]。近年来leptin在心血管疾病，尤其是HT发病中的作用倍受医学界的关注，leptin在HT的发病中可能发挥十分重要的作用[6]。本研究结果显示，合并HT老年DM组患者血清leptin水平较血压正常老年DM患者明显升高，而且合并HT老年DM组患者血清leptin水平与患者MAP呈明显正相关。提示老年DM患者发生HT可能与血清leptin水平升高有关。血清leptin水平升高使老年DM患者发生HT的可能作用机制：①血清leptin水平升高激活交感神经系统。leptin作用于下丘脑腹侧正中核，促进NYP、促黑色素聚集激素（MCH）、α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）、刺鼠相关蛋白（AGRP）的生成，通过中枢调节激活交感神经活性[7]。leptin还通过外周途径激活交感神经系统。给全身麻醉动物静脉注射leptin可提高动物交感神经系统的活性以及去甲肾上腺素的转运，长期暴露于高浓度leptin环境可激活交感神经[8]。老年DM患者血清leptin水平升高通过激活交感神经系统导致HT。②激活RAS。血清leptin水平升高能激活RAS，使循环AngⅡ水平升高。AngⅡ收缩小动脉使外周循环阻力增加，血浆AngⅡ水平升高刺激醛固酮分泌，使肾小管对水钠的重吸收增强，从而增加老年DM患者的循环血容量。老年DM患者血清leptin水平升高通过激活RAS增加心脏后负荷引起血压升高[9]。③血清leptin水平升高促进血管内皮细胞增生。血管平滑肌细胞上有leptin受体，leptin与其结合可促进平滑肌细胞增殖和迁移[10]。Haynes等[8]发现，在富含巨噬细胞、平滑肌细胞和泡沫细胞的动脉粥样硬化斑块和新生血管中有leptin受体、金属基质蛋白酶（MMPs）和金属基质蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）高表达。在10～40 ng/L剂量范围内leptin可促进人脐静脉血管内皮细胞增生，而且MMP-2、MMP-9、TIMP-9、TIMP-1的表达程度与leptin剂量浓度成正相关。leptin通过上调血管内皮细胞基质表达重组，促进细胞有丝分裂，促进血管内皮细胞增生[11]。同时leptin促进炎症细胞在小动脉壁损伤处聚集，并刺激新生血管形成，导致血管壁硬化、管腔狭窄[12]，均使外周循环阻力增加引起高血压。④高瘦素血症、瘦素抵抗加重了胰岛素抵抗（IR）。近年研究证明，人体内存在“脂肪瘦素-胰岛素内分泌轴”，胰岛素能刺激脂肪细胞分泌leptin，leptin能够抑制胰岛β细胞合成分泌胰岛素，形成一激素调节的反馈通路[13]。老年DM患者血清leptin水平升高，长期高leptin血症、leptin抵抗，导致瘦素-胰岛素反馈调节受损、失调。血清leptin水平升高不能抑制胰岛素分泌，产生高胰岛素血症加重了IR[14]。同时leptin的促进脂肪分解作用也是血清leptin水平升高加重IR的重要原因。已有研究证明IR可导致老年糖尿病患者发生HT[15]，IR通过兴奋交感神经使肾小管对水钠重吸收增加，提高血管平滑肌细胞内游离钙浓度，使小动脉对血管加压物质敏感性增强，促进小动脉壁慢性炎性反应加速其粥样硬化等机制增加外周循环阻力引起高血压。⑤血清leptin水平升高可引起血管内皮细胞损伤功能紊乱，使内皮素（ET）产生增多，一氧化氮合成减少[16]，ET缩血管作用增强，一氧化氮舒血管作用减弱使老年糖尿病患者发生HT。

RAS的主要功能是调节人体血压和水电解质的平衡。由肝脏合成的血管紧张素原释放入血，在肾脏近球细胞产生的肾素作用下转化为十肽的血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）。AngⅠ在肺产生的血管紧张素转换酶的作用下转化为8肽的AngⅡ。AngⅡ进入血循环发挥收缩小动脉平滑肌、促进醛固酮分泌等生理作用。RAS主要通过AngⅡ发挥对血压和水电解质代谢等的调节，血浆AngⅡ水平的高低反映了机体RAS的活性。本研究结果显示，合并HT老年DM组患者血浆AngⅡ水平较血压正常老年DM组患者明显升高，患者血浆AngⅡ水平与血清leptin水平呈明显正相关。应用ACEI Enaiapril治疗合并HT老年DM组患者，伴随血压和血浆AngⅡ水平的降低，其血清leptin水平也明显降低。提示合并HT老年DM患者RAS与血清leptin间存在密切的关系。leptin能调节脂肪、脑、肾组织血管紧张素原的表达，血清leptin水平升高能使血管紧张素原的表达增强，血浆肾素活性增强，促进AngⅡ生成，使血浆AngⅡ水平升高[17-18]。AngⅡ水平升高也能刺激脂肪细胞合成分泌leptin，应用ACEI抑制血管紧张素转换酶活性，阻断AngⅠ转化生成AngⅡ，使血浆AngⅡ水平降低从而抑制leptin的合成分泌[19-21]。

综上所述，血清leptin水平升高与RAS相互作用、相互影响共同参与了老年DM合并高血压发病的病理生理过程。本研究应用ACEI Enaiapril降低患者血浆AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治疗老年DM合并HT，为应用ACEI治疗HT提供了新的理论依据。

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（收稿日期：2014-08-27 本文编辑：任 念）

综上所述，血清leptin水平升高与RAS相互作用、相互影响共同参与了老年DM合并高血压发病的病理生理过程。本研究应用ACEI Enaiapril降低患者血浆AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治疗老年DM合并HT，为应用ACEI治疗HT提供了新的理论依据。

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（收稿日期：2014-08-27 本文编辑：任 念）

综上所述，血清leptin水平升高与RAS相互作用、相互影响共同参与了老年DM合并高血压发病的病理生理过程。本研究应用ACEI Enaiapril降低患者血浆AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治疗老年DM合并HT，为应用ACEI治疗HT提供了新的理论依据。

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（收稿日期：2014-08-27 本文编辑：任 念）