临床药师参与1例创伤性骨髓炎患者治疗的药学监护

罗懿妮 卢淑贞 陈海云 王颖彦 段晓红 赖潇潇

1.广东省中医院临床药学室，广东广州 510120；2.广州中医药大学，广东广州 510405；3.广东省中医院骨二科，广东广州 510120

慢性骨髓炎的特点包括病程长、治疗困难、易复发。 目前，彻底清创、消灭死腔、骨与软组织的缺损修复及抗生素辅助应用的治疗原则已被广泛认同[1]。 创伤性骨髓炎主要的致病菌是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，但近年来研究发现，骨髓炎的致病菌种已经增加为金黄色葡萄球菌、链球菌属、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌[2]。 目前认为骨折术后感染患者的伤口感染一般是需氧菌和厌氧菌的混合感染[3]。 真菌性骨髓炎在临床中较为少见，但在免疫功能正常或者免疫功能缺陷的患者中，其发病率在逐渐增长[4]。微球菌存在于人体皮肤表面及黏膜上，微球菌及纹带/无枝菌酸棒杆菌均为条件致病菌，可致院内感染[5]。混合真菌感染的创伤性骨髓炎在临床中更为少见，这类感染治疗通常较为困难。临床药师利用学科优势与医师共同制订治疗方案，在明确病原菌、药物选择、用法用量、不良反应监测等方面提供合理建议，对提高治疗水平、减少药品不良反应有重要作用。

1 病例资料

患者，男，18 岁，既往体健，否认内科病、传染病史；否认药物过敏史。因骑摩托车不慎摔倒，致右股骨中下段骨折， 在外院行右股骨中下段骨折切开复位+钢板内固定术治疗。 术后术口渗液1 个月余，于骨折后1 个月零1 周（2010 年2 月24 日）进入广东省中医院进行治疗。 入院后X 线检查示：右股骨中下段骨折内固定术后改变。查体：生命体征正常，右大腿术口下段可见一大小为1 cm×1 cm 的窦口，有组织突出，局部黄色液体渗出，右膝无明显肿胀，局部皮肤稍发红。 血常规基本正常，肝肾功能正常，血沉（ESR）56 mm/h，C-反应蛋白（CRP）18.9 mg/L。 入院诊断：右股骨中下段骨折内固定术后感染。

2 主要治疗经过

2.1 病原菌不确定期

2.1.1 真菌孢子 入院后即行伤口分泌物涂片：发现少量真菌孢子。 临床药师首次会诊，因骨科手术后伤口感染真菌不常见，故与微生物室联系，对方表示此标本菌落纯，考虑感染的可能性大。 临床药师建议给予氟康唑0.4 g，qd，静脉滴注。 医师接纳建议，但考虑不排除污染可能。 2 d 后行右股骨中下段骨折术后感染清创缝合+负压封闭引流技术（VSD）引流，术中见皮肤、组织坏死，创口深达骨头，予清除坏死组织，VSD引流，组织送检作细菌、真菌培养，病理检查，并予头孢唑啉1 g，bid，联合氟康唑静滴抗感染，中药以活血化瘀、益气健脾、托毒排脓为主。

2.1.2 厌氧革兰阳性球菌 1 周后病理检查示急性化脓性炎伴肉芽组织生长，脓液培养发现厌氧革兰阳性（G+）球菌。 医师遂停用氟康唑，改为左氧氟沙星0.2 g，bid，静脉滴注。 1 周后再行VSD 引流拆除术，术中可见伤口大小5 cm×5 cm，伤口上端窦口1 cm×1 cm，深达骨端，并有黄色脓液渗出，因细菌、真菌、厌氧菌培养均为阴性，医师停用左氧氟沙星。

2.1.3 革兰阴性菌 经讨论后考虑：患者骨髓炎为低毒性感染，可能已形成菌膜；革兰阴性（G-）菌感染可能性大，抗菌药物主要覆盖G-菌；内固定物存在，感染难以控制。 入院16 d 后行第2 次手术：骨折内固定取出术+肢体创口清创术+骨折外固定支架固定术。术中可见深部有大量淡黄色脓液、坏死组织。组织活检：炎性肉芽组织，见大量中性粒细胞浸润。 术后予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q12h 联合阿米卡星0.4 g，q12h，静脉滴注，以益气健脾、活血化湿的中药辅助治疗。 2 周后临床药师查房，发现患者出现高热（39～40℃），血常规：白细胞（WBC）2.24×109/L，中性粒细胞（NEUT）%为64.4%，血小板（PLT）94×109/L，高度怀疑哌拉西林/他唑巴坦所致的药物不良反应，予停该药。

2.1.4 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 10 d 后临床药师第3 次会诊，患者血象、血沉、CRP 已基本恢复正常。 引流液反复培养阴性，但伤口拭子培养阳性：耐甲氧西林表皮葡萄球菌，伤口仍未愈，考虑感染局限，故全身反应不强；引流液培养阴性与抗菌药物长期应用相关；建议伤口外周予夫西地酸软膏外搽辅助治疗。 但此次会诊5 d 后，患者血常规示WBC 升高（12.1×109/L），NEUT%为80%，医师遂停阿米卡星，予改克林霉素150 mg，qid，口服治疗治疗，治疗期间患者血象、CRP、血沉等有上升的趋势，术口有白色分泌物，1 周后术口外侧肿物较前明显突起，局部肤温高、皮肤光亮、张力较大。

2.2 病原菌确定期

2.2.1 近平滑念珠菌 于入院2 个月后行第3 次手术：右股骨中下段切开排脓引流术，术中见伤口肉芽色淡，大量黄色脓液，创口深达骨头，予肉芽组织送检，伤口不缝合，敞开引流。5 d 后伤口肉芽组织真菌培养出近平滑念珠菌，对氟康唑敏感，首次明确了真菌感染的依据。临床药师再次建议首日予氟康唑胶囊400 mg，qd，口服治疗，并以200 mg，qd，口服，维持抗感染，中药辅以扶正生肌、补气健脾。 但5 d 后患者突发高热，面色晃白，舌淡苔白，血常规示WBC：27.44×109/L，NEUT：94%，医生讨论后认为：患者骨髓炎诊断明确，如果是真菌感染，氟康唑治疗应有效，但患者用药第5 天高热，考虑抗真菌治疗无效，停用氟康唑，不予抗菌药物治疗；考虑患者久病正虚，无以敛阳，故见发热，中药改以加味阳和汤加减。 距上次手术半个月后行第4 次手术：骨髓炎清创开槽+VSD 引流术，术中见股骨变白，断端无骨痂生长，髓腔大量脓液及坏死组织，予清除坏死组织，VSD 引流，肉芽组织送检。 5 d后伤口肉芽组织真菌培养再次培养出近平滑念珠菌，再次明确真菌感染。临床药师第4 次会诊第3 次建议使用氟康唑抗感染治疗，0.4 g，qd，静滴首日，0.2 g，qd，静滴维持治疗，治疗期间注意监测患者肝、肾功能变化，提醒足疗程治疗。 此次用药3 d 后再行第5 次手术：清创+VSD 引流术，术中见有新鲜肉芽组织生长，无明显分泌物。 伤口肉芽组织培养再次培养出近平滑念珠菌，第3 次明确了真菌感染，继续氟康唑治疗。 距上次手术10 d 后行第6 次手术：清创+VSD 引流术，术中见有新鲜肉芽组织生长，未见脓性分泌物，少许坏死组织。 静脉使用氟康唑2.4 周后，药师查房见患者面色红润、精神好，引流通畅，引出淡红色液体，肝肾功能正常，X 光片：骨折位对线良好，局部骨密度增高，可见骨痂生长，予序贯氟康唑胶囊200 mg，qd，口服治疗。

2.2.2 微球菌、纹带/无枝菌酸棒杆菌 距上次手术10 d后再行第7 次手术，予拆除VSD，缝合伤口，留两引流管引流，术中见有新鲜肉芽组织生长，未见脓性分泌物，骨髓腔内瘀血送检。手术3 d 后拔除引流管。骨髓腔内瘀血细菌培养为微球菌， 伤口分泌物培养示纹带/无枝菌酸棒杆菌。 邀临床药师第5 次会诊，考虑患者伤口分泌物仍较多，建议予头孢唑啉1 g，q8h，静滴抗感染。随后的伤口细菌、真菌培养均无菌生长，患者血常规WBC、NEUT%、ESR、CRP 均降至正常水平，1 个月后临床药师第6 次会诊，建议可停用全身应用抗菌药物，辅以补肾中药以补骨生髓；余留两个窦口予中药拔云锭局部治疗。 1 个月后患者伤口愈合良好，骨痂生长良好，带外固定支架于2010 年8 月28日出院。 总住院时间为6 个月，明确感染菌后抗菌药物疗程是氟康唑3 个月，头孢唑啉1 个月。 出院9 个月后患者返院拆除外固定支架，指导康复治疗，出院1 年后患者功能恢复正常。

3 药学监护要点

创伤性骨髓炎是一种长期的感染，有时长达数月或数年，以致病菌的持续存在、低反应性炎症、死骨的出现和窦道的形成为主要特征[6]。此病病程长、复发率高，若治疗不彻底，严重时可致患者截肢甚至危及生命。 由于病灶附近的软组织条件和血供较差，所以单纯全身性使用抗菌药物很难达到有效的效果，故临床治疗主要方法是手术治疗、冲洗引流、药物治疗。手术彻底清创是最主要的治疗手段。但清创后如何结合有效的药物彻底治疗也非常重要，这也是为何此病复发率高的原因。故该病例在有效清创的基础上如何明确病原菌、选择合适的药物、确定适当的疗程、如何减少不良反应以保证疗程是临床药师药学监护的重点。

3.1 合理解读药敏报告，明确致病菌

创伤性骨髓炎主要的致病菌是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌[2]，可经验性予克林霉素抗感染治疗。 但近年来研究发现，骨髓炎的致病菌种已经增加为金黄色葡萄球菌、链球菌属、铜绿假单胞菌及大肠埃希菌[2]，可予抗G-菌抗生素抗感染治疗。 目前认为骨折术后感染患者的伤口感染一般是需氧菌和厌氧菌的混合感染，其中需氧菌的检出率为84.57%，厌氧菌的检出率为72.32%[3]，如有用药指征，可予抗厌氧菌治疗。 真菌性骨髓炎在临床中较为少见，其病原性最强也最为常见的病原真菌是念珠菌，主要由白色念珠菌所致，其次为热带念珠菌和近平滑念珠菌，偶见葡萄牙念珠菌。最常见的感染部位包括椎体、胸骨、肋骨、股骨、髋骨、面骨、肱骨、足部、踝关节、胫骨。 念珠菌骨髓炎易感人群包括近期手术病史、静脉输注药物、广谱抗菌素、化疗、中心静脉导管、免疫抑制等。目前免疫功能正常或者免疫功能缺陷的患者中，真菌性骨髓炎的发病率在逐渐增长。由于临床表现缺乏特异性，通常难以做出早期诊断[4，7-8]。 本例患者多次细菌、真菌培养中曾反复检出耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厌氧G+球菌、近平滑念珠菌、微球菌、纹带/无枝菌酸棒杆菌。 考虑SCN 为皮肤表面正常菌，且长期使用广谱抗细菌及抗厌氧菌药物治疗无效，污染可能性大，故无予针对性全身用药；3 次培养出菌落纯的近平滑念珠菌，且氟康唑抗感染治疗有效，明确近平滑念珠菌为骨髓炎的致病菌；住院后期，患者股骨骨髓腔内淤血检出微球菌，伤口分泌物检出纹带/无枝菌酸棒杆菌。 微球菌存在于人体皮肤表面及黏膜上，为条件致病菌，可引起假体相关性感染，如皮肤感染、骨髓炎、致死性肺炎[5,9]，考虑此菌于髓腔内检出，感染可能性大；纹带/无枝菌酸棒杆菌同样为条件致病菌，可致院内感染，常引起人类组织与血行感染，且检验科备注此标本菌落纯，此菌为感染的致病的可能性大。综合评价：患者骨髓炎为近平滑念珠菌合并微球菌及纹带/无枝菌酸棒杆菌感染。

3.2 选择合适的抗菌药物、给药剂量和疗程

美国感染性疾病学会（IDSA）及我国念珠菌病诊断与治疗专家共识[10]均推荐：念珠菌骨髓炎的治疗可首选氟康唑（每日400 mg，6 mg/kg）全程治疗，或两性霉素B 去氧胆酸盐（AmB-D，每日0.5～1 mg/kg）或两性霉素B 含脂复合制剂（LFAmB，每日3～5 mg/kg）治疗至少2 周，继以氟康唑每日400 mg 完成疗程。棘白菌素类可作为备选药物，治疗至少2 周后转为氟康唑治疗完成疗程，总疗程6～12 个月。 Amy 等[7]对截至2010 年底Medline 上发表的念珠菌骨髓炎患者的治疗时间进行统计分析，治疗时间为18 d～36 个月，平均（3.0±4.5）个月。 考虑两性霉素B 的不良反应较多，且骨髓炎治疗疗程需时较长，棘白菌素价格高，近平滑念珠菌对氟康唑的敏感性高，故推荐本例患者予氟康唑抗感染。 氟康唑首剂剂量加倍，可使其血药浓度迅速达到稳态治疗窗。 Baharak 等[11]回顾性分析瑞士巴塞尔大学医院2000～2010 年间椎体骨髓炎患者静脉滴注抗生素序贯口服抗生素的转换时间窗，发现72%的患者经2.7 周由静脉滴注抗生素转换为口服抗生素，34%的患者经2 周由静脉滴注抗生素转换为口服抗生素，其唯一预测指标为CRP 的降低。 因此，本例患者经2.4 周静脉滴注氟康唑治疗后，其CRP 显著下降，予序贯氟康唑口服治疗，总疗程为3 个月。

住院后期，患者合并微球菌及纹带/无枝菌酸棒杆菌感染。 《国家抗微生物治疗指南》[12]指出，对于骨折复位内固定术后感染患者，应根据病原检查结果调整药物治疗方案，但未明确指出抗感染疗程。《桑福德抗微生物治疗指南（新译第43 版）》[13]对免疫力正常的慢性骨髓炎成年患者抗生素的推荐疗程为：至血沉正常（通常在3 个月以上）。 根据药敏结果，本例患者予头孢唑林静滴抗感染治疗1 个月后，患者T、WBC、NEUT%、ESR、CRP 均降至正常水平，细菌、真菌培养连续3 次均无菌生长，抗感染治疗有效，予停用全身应用的抗菌药物。

3.3 发现药品不良反应，及时调整用药方案

不良反应是药物二重性的表现，且有个体差异，这是药物的基本属性，是不可避免会发生的。 根据国内有关文献，目前住院患者的药品不良反应发生率一般为10%～20%，住院患者因药品不良反应死亡的比率为0.24%～2.90%[14]。 有些药物的不良反应发生率很低，但可能对患者造成灾难性的后果。 因此在用药过程中加强不良反应监测也是临床药师的监护重点之一。临床药师应结合患者情况与医师共同探讨并调整给药方案，达到疗效最大、不良反应最小的治疗目标。

在该病例的治疗过程中，患者在应用哌拉西林/他唑巴坦期间，出现发热及血常规三系降低，考虑可能与药物相关，建议停用哌拉西林/他唑巴坦。 停药后，患者无再发热，复查血常规三系渐恢复正常。 提示临床应用哌拉西林/他唑巴坦时，应动态监测患者的血象，防止出现不良反应未及时处理而导致不良事件发生。 在应用氟康唑时，临床药师提醒医师注意患者可能出现恶心、胀气、头痛、皮疹、肝损等不良反应，需定期监测肝、肾功能；在应用头孢唑林时，临床药师提醒医师注意观察患者可能出现的药疹、嗜酸性粒细胞增加等不良反应。只有防患于未然，注意观察，才能及时发现不良反应并根据患者的病情变化调整治疗方案。

4 结论

混合感染的创伤性骨髓炎在临床中常见，但合并真菌感染较为少见，这一类感染通常诊断和治疗较为困难。在手术清创治疗的基础上，甄别真正的感染菌，及时调整抗感染治疗方案显得尤为重要。在整个治疗过程中，临床药师充分利用药学知识，积极与微生物室联系，协助医生合理选用抗菌药物；提醒医生药物使用的注意事项，及时发现药品不良反应；根据药物经济学原理选择药物品种及药物剂量，在保证药效的前提下，为患者节约了就医成本。 临床药师参与治疗团队，为患者提供药学服务，保障了患者用药安全、有效、适当、经济。

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