药物中有机溶剂残留的研究与检测

孙鹏

摘 要：我们将原料药或者是辅料等在生产或其他步骤中用到的但是又没有被全部的清除的有机溶剂称作为残留溶剂。通过相关的分析我们得知这些溶剂会影响到人身安全。所以为了保证安全，保护环境，就要积极的对其展开分析。

关键词：有机溶剂；残留；质量研究；定量检测

1 药物中有机残留溶剂的研究

1.1 药物中残留有机溶剂的来源

原料药物中的有机溶剂残留与其制备工艺密切相关，而且也要结合临床特性来分析。原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。有很多的要素都会影响到残留溶剂。

1.2 类型划分

结合溶剂对我们的身体和生态带来的负面效益，可将其分成四个类型：第一种溶剂对人体和生态的危害较高，毒性较强。由于它的毒性非常高，而且会对生态带来很恶劣的影响，所以在原料的生产过程中严禁使用。如果在分析的时候，牵扯到该类物质的话，要弃用此类方案或是用别的代替。假如必须要使用的话，就要认真的掌控好残留数。第二种溶剂的毒性和上述类型比对来看要小一些，也要限制应用。第三类溶剂的毒性是低毒的，对人和生态的负面影响不大。第四种是目前还没有被证明有毒性的溶剂。此类溶剂在生产活动中会应用，不过如今并没有深入的毒性学分析。所以研发人员最好是结合生产步骤以及溶剂的性质，在需要的时候对其分析。

2 测试残留量

2.1 仪器与用具

GC-14C气相色谱仪1台、色谱柱、10ul微量注射器1支、0～100℃温度计1支、容量瓶、移液管若干。

2.2 测试系统的适应能力

2.2.1 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数要大于5000；填充柱的理论板数要大于1000。

2.2.2 色谱图中，待测物的色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于1.5。

2.2.3 使用内标法分析的时候，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的标准偏差应不大于5%；如果使用外标措施的话，所得待测物峰面积的RSD应不大于10%。

2.3 配制供试品

2.3.1 顶空进样：除非有特殊的要求，一般是用水溶解。结合供试品以及溶剂溶解指数等，选取合理的溶液，它的浓度要合乎体系测定规定。

2.3.2 溶液直接进样：认真的称重供试品，然后用水等将其溶解。结合规定的溶剂指数调配溶液，保证浓度合乎体系规定。

2.4 调配对照品

认真称量规定的溶剂。假如使用的是水的话，要按照规定的溶解指数对其溶解。假如是限度检查的话，要结合相关要求明确对照品液体的浓度。假如是定量测定的话，为了确保其结局的精准性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。

2.5 测定法

2.5.1 第一法：毛细管柱顶空进样等温法。该措施适合用到溶剂的总数较少，而且级性差别不是很大的时候。

（1）色谱条件：柱温一般为40～100℃；常以氮气为载气，流速为每分钟1.0～2.0ml；以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度为70～85℃，顶空瓶平衡时间为30～60分钟；进样口温度为200℃。

（2）测定法：取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于2次，测定待测峰的峰面积。在鉴定色谱图里的不明溶剂的时候，可以对比2010版《中国药典》中的相关内容分析。

2.5.2 第二法：毛细管柱顶空进样系统程序升温法。此法适用于溶剂总数较多，并且级性差别很高的时候。

（1）色谱条件：如为非极性色谱系统，柱温一般先在40℃维持8分钟，再以每分钟8℃的升温速率升至120℃，维持10分钟；以氮气为载体，流速为每分钟2.0ml；以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度为70～85℃，顶空瓶平衡时间为30～60分钟；进样口温度为200℃；（2）测定法：取对照品溶液和供试品溶液：要持续的进样超过两次，分析待测区域的峰面积。在鉴别色谱里的未知溶剂的时候，可以对比2010版《中国药典》中的相关内容分析。

2.5.3 第三法溶液直接进样法

（1）测定法：准备好对照品和供试品的液体，然后对其持续进样，次数要超过两次，最终测得峰面积。（2）计算法：在检查限度的时候，除了有特殊的规定之外，要按照品种类型要求的溶液浓度来测试。使用内标法的时候，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。使用外标法的时候，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。

2.6 注意事项

2.6.1 除非是有单独的规定，否则在选取顶空条件的时候要按照如下来进行：（1）要结合供试品里的残留溶剂本身的沸点选取平衡温。针对那些沸点很高的溶剂，要选取较高温度。不过这时候要考虑到供试品本身的热分解性质。（2）通常顶空平衡的时间控制在 30至45分钟。假如超过该时间的话，就会导致顶空瓶本身的气密性受到影响，进而影响到定量的精准性。

2.6.2 验证定量法则

如果使用顶空进样的话，此时两种物品所处的基质是不一样的，所以要分析基质效益。因为使用标准加入措施的话能够降低两种液体的基质不一样而导致的后果，因此一般使用标准加入措施。

2.6.3 排除干扰

供试品中未知杂质易对残留溶剂的测定产生干扰。干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质与待测物的保留值相同。如果测试的残存溶剂大于规定的数值，但是不能明确供试品里是不是有未知物质的时候，要通过测试来降低干扰。对第一类干扰作用，通常采用在另一种极性不同的色谱柱系统中对相同供试品在进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的方法。假如得到的数值相同，那么就能够排除共出峰产生的影响。假如不同，就表明存在共出峰影响。针对第二类，一般是测试已知没有该溶剂添加的对照品进行测定。

2.6.4 含氮碱性化合物的测定

常见的测试仪器中的零件会吸附含氮碱性的物质，导致灵敏性不高，所以要使用惰性的零件。如果用溶液直接的测试的话，要确保其不是酸性的，防止发生反应。

2.6.5 选取检测设备

對含卤族元素的残留溶剂，应使用电子类型的设备，这样能确保灵敏性优秀。

2.6.6 因为不一样的实验中心在测试相同产品的时候或许用到的措施不一样，如果结局处在合格和不合格之间的话，最好是使用内标法。

2.6.7 顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10℃以下，可以确保检测设备的灵敏性就行。针对那些有着较高沸点的溶剂来讲，使用该措施的效果不是很好。

2.6.8 利用保留值定性是气相色谱中最常用的定性方法。体系里的载气流速以及气温等的改变都会作用于保留数，进而影响定性内容。校正相对保留时间只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参数较可靠。

3 结束语

当进行药物合成的时候，一般会用到许多的溶剂，如今对其开展的控制活动一般是确保单一溶剂的残存低于本身的溶度。不过因为如今的浓度限度是以每日摄取量为10g计算得到的，但真实情况中该摄取数要低于上述数值，因此如今的控制措施也是合理的。不过如果溶剂较多的话，要分析到多类溶剂的共同作用。

参考文献

[1]溶剂残留课题研究组. GPH7-1.药物残留溶剂研究技术指导原则[S].

[2]杂质分析课题研究组. GPH3-1.化学药物杂质研究的技术指导原则[S].

[3]中国药典，二部[S].2010.