血小板与白细胞比值在预测慢性乙型肝炎肝纤维化中的临床意义

郭向东等

[摘要] 目的 评价血小板（PLT）与白细胞（WBC）比值（PWRI）在预测慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化中的临床意义。方法 对250例乙肝病毒（HBV）感染者进行肝组织学检查，同时检测血小板与白细胞，计算PWRI。比较肝纤维化者与携带者之间的PWRI。通过PWRI的受试者工作特征（ROC）曲线下面积，分析其预测肝纤维化的准确率。 结果PWRI在肝纤维化患者明显低于携带者（P<0.01）。其预测HBV感染者出现肝纤维化的ROC曲线下面积为0.903。PWRI<30为肝纤维化的最优截断点，其阳性预测值为87.83%、阴性预测值为80.39%。 结论 PWRI可作为预测HBV感染者发生肝纤维化的指标之一。

[关键词] 乙肝病毒感染者；肝纤维化；乙肝病毒携带者；血小板计数；血小板与白细胞比值

[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）33-0149-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical significance of platelet （PLT） and white blood cell （WBC） ratio （PWRI） in predicting chronic hepatitis B （CHB） liver fibrosis. Methods A total of 250 cases who infected hepatitis B virus （HBV） underwent liver histology examination， platelets and white blood cells detection then calculated PWRI. The PWRI between liver fibrosis and HBV carriers were compared. Through the area of ROC curve of PWRI for the studied cases， analyze its predictive accuracy rate of liver fibrosis. Results PWRI significantly lower in patients with liver fibrosis than HBV carriers（P<0.01）. Area under the ROC curve predicting HBV-infected would occur liver fibrosis was 0.903. PWRI <30 was the optimal cutoff point of liver fibrosis， the positive predictive value of 87.83%， negative predictive value of 80.39%. Conclusion PWRI can be used as predictive indicators of HBV infected cases occur liver fibrosis.

[Key words] Hepatitis B virus infected cases； Liver fibrosis； Hepatitis B virus carriers； Platelet number； PWRI

肝脏纤维化的改变是慢性乙型肝炎最基础的病理变化，是慢性肝病发展为肝硬化的必经之路。早期诊断肝纤维化并积极寻找有效的治疗方法可阻断和逆转肝纤维化的发生和发展，从而延缓病情进展，对慢性乙型肝炎（CHB）的治疗具有十分重要的意义。2007年美国肝病协会和2010年中华医学会肝病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]肝活组织病理学检查是肝纤维化诊断的“金标准”。但其为有创伤性检查，在临床工作的应用受到很大的限制，患者依从性较差，很难普遍开展。尤其在基层医院更难开展，同时也没有更好的设备进行肝纤维化的评估，势必影响基层病人的早期评估与治疗。近年来国际上主要是通过生物化学及影像学检查等来综合评估肝纤维化的程度，但其在准确率和灵敏度方面仍存在一定的局限。同时很多的无创检查是针对于转氨酶异常的病人，同样会遗漏部分肝纤维化病人，笔者在临床实践中发现血小板与白细胞比值（PWRI）与肝纤维化具有一定的关系。本研究收集2010年1月～2014年6月曾行肝脏活组织检查的慢性HBV感染患者250例进行回顾性统计分析，应用PWRI对慢性HBV感染者有无肝纤维化进行评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集20l0年1月～2014年6月在我院临床诊断为慢性HBV感染者及慢性乙肝病毒携带者，诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》标准[1]，并符合以下条件：行肝脏活组织检查，无明显饮酒史或可能引起肝脏功能损害的用药史，无自身免疫性肝炎，未重叠其他嗜肝病毒，如丙肝病毒、丁肝病毒等感染者，同时均无其他肝外疾病，尤其是血液系统疾病。入选病例250例，男182例，女68例，平均年龄（45.0±9.5）岁，中位病程7.5年。

1.2 实验室检查

收集患者进行肝脏活组织检查前1周内在我院行血常规检测指标。血常规分析采用日本SF-3000五分类血细胞分析仪及配套试剂和校准液，参考值范围为（100～300）×109/L。

1.3 肝活组织检查和病理学诊断

超声定位穿刺获取肝脏组织，用4%甲醛固定，石蜡包埋，连续切片，经HE染色和改良Goniri网状纤维染色，光学显微镜观察。肝纤维化分期采用Ishak评分[2]，其中F0表示无纤维化，F1-F2表示轻度纤维化，F3～F4表示中度纤维化，F5～F6表示重度纤维化（肝硬化）。本研究采用的肝纤维化标准定义为Ishak评分F1～F4。endprint

1.4 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。使用受试者工作特征（ROC）曲线确定PWRI评价肝纤维化的最优截点以及最优截点的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝纤维化患者与病毒携带者的临床和实验室指标比较

肝纤维化组白细胞、性别、年龄与病毒携带组相比，差异无统计学意义。但两组的血小板和PWRI比较均有统计学意义（P<0.01）。见表1。

3 讨论

慢性HBV感染者病情进展会引起肝纤维化，尤其是绝大多数CHB患者均存在不同程度的肝脏纤维化，其中有一部分患者还会发展为肝硬化甚至癌变。在发展到肝硬化之前，有一个较长的可逆转的肝纤维化过程[3]。在临床诊疗过程中对慢性HBV感染但转氨酶正常或轻度异常的患者，我们通常认为不需要治疗，但其中肝组织学符合“健康携带者”表现的仅占10%～25%[4]。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[1]提出抗病毒治疗的一般适应证中，对ALT<2倍正常值上限但肝组织学显示炎症活动度分级G2及以上或肝纤维化分期S2及以上者，需要抗病毒治疗。因此，早期发现慢性HBV感染患者的肝纤维化改变，予以抗病毒治疗可达到逆转肝纤维化的效果。

国内外多个指南都推荐肝脏活组织检查是诊断肝纤维化分期的金标准[1，5]，以确定肝功能基本正常的慢性HBV感染者的潜在治疗对象。尽管肝活组织检查操作简便，相对安全，但肝活检费用高，且为有创性检查，操作不规范可能造成创伤性并发症，如出血、疼痛和气胸等[6]。同时，由于操作方法、操作部位不同或抽出的组织碎、小及病理切片的差异等，都可能得到与肝脏病变程度不符合的结果。因此，很多患者难以接受，难以动态观察肝脏疾病的进展。且实时标本长度>2.5 cm，其诊断符合率仅为75%[7]。因此，临床上需要寻找方便、准确、适用、价格低廉的无创肝纤维化评估方法，以便于更好地动态观察疾病变化。国内外大量的研究表明，肝脏功能的一些生化指标和肝纤维化的一些血清学指标都与肝纤维化程度有着明确的关系[8，9]。近年来肝纤维化程度的非创伤性评价一直为临床工作者所关注，但迄今为止，还没有任何单项指标能足够灵敏、准确地反映肝纤维化程度。本研究通过对肝脏活组织检查与无创性肝纤维化诊断模型PWRI的比较分析，发现PWRI可以作为HBV感染人群中诊断肝纤维化的无创性指标。

本研究结果显示，PWRI随HBV感染者出现肝纤维化而下降。当PWRI<30时，87.83%的患者肝脏病理纤维化分期达F1～F4，即肝纤维化阶段。ROC曲线下面积（AUC）是0.903；阳性预测值可达87.83%，PWRI的AUC>0.7，说明有较好的应用价值，能较准确预测HBV感染者有无肝纤维化，尤其对丙氨酰氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常的患者，更有临床价值。

肝纤维化患者引起PWRI变化的可能原因是，白细胞的生成刺激因子不受肝脏功能的影响，同时其破坏受脾脏的影响较小；而血小板生成素（TPO）是由肝实质细胞产生，当发生肝纤维化时，可能影响TPO的生成，有研究证实，肝纤维化患者肝脏血小板生成素合成减少，与PLT减少有关[10]。另外，肝纤维化引起脾脏相对增大，导致血小板的破坏增加。多种原因作用，最终引起肝纤维化病人的白细胞变化不明显而血小板相对减少，从而导致PWRI的下降。辛晓丽等研究发现，血小板与肝纤维化呈负相关。同样证实肝纤维化病人血小板下降[11]。另有文献报道，将血小板的数值和年龄联系在一起，即年龄-血小板指数去判断病人有无肝纤维化[12]，这样标准不统一，临床使用不方便，且绝大多数肝纤维化患者的血小板在正常范围内，容易造成漏诊。另外近年来研究较多的APRI是天冬氨酸氨基转移酶与血小板的比值，APRI可以预测肝纤维化[13]，但其结果受到肝脏炎症指标天冬氨酸氨基转移酶的影响，从而局限了APRI的临床应用。因此，我们探索发现每个正常人的PWRI相对固定，但当HBV感染者出现肝纤维化后，PWRI下降，能比较灵敏地反映肝纤维化，同时PWRI能克服上述两种方法的缺点，PWRI随HBV感染者出现肝纤维化而下降，同时不受肝脏炎症的影响，且当PWRI<30时，可以很好地预测肝纤维化。

综上所述，利用简便的血常规检测结果计算得出的PWRI有可能成为预测CHB患者肝纤维化的方法之一，对广大临床医师，特别是在一些设备相对不足的偏远地区，更有利于对乙肝患者有无出现肝纤维化做出筛选，必要时进行肝组织学检查。该研究尚未出现过相关报道，可能存在一些试验设计、研究方法和病例选择等方面的不足，期待更多的研究证实。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中华传染病杂志，2011，29（2）：65-80.

[2] Shin WG，Park SH，Jang MK，et al. Aspartate aminotransferase to platelet ratio index（APRI）can predict liver fibrosis in chronic hepatitis B[J]. Dig Liver Dis，2008，40（4）：267-274.

[3] Friedman Sl，Bansal MB. Reversal of hepatic fibrosis-fact or fantasy？[J]. Hepatology，2006，43（2 Suppl 1）：s82-s88.

[4] 魏倪，杨栋，杨方，等. 慢性乙型肝炎病毒携带者肝组织学特点与临床特征的关系[J]. 中华肝脏病杂志，2007，15（5）：330-333.endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘劲劲，孙秋林. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在转氨酶正常值上限两倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的临床应用评价[J]. 中华传染病杂志，2014，32（1）：48-51.

[8] 张荣波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纤维化血清标志物表达水平及其临床意义[J]. 中国微生态学杂志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李晓霞，李彬，李林. 肝纤维化血清标志物的临床应用评价[J]. 中国现代医生，2012，50（25）：75-76.

[10] 庞青，田峰，刘昌. 血小板与肝纤维化的关系[J]. 实用肝脏病杂志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛晓丽，杨睛，王莹，等. 血小板参数检测在肝纤维化诊断中的应用[J]. 中国当代医药，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡伟，谢青，周惠娟，等. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在预测慢性乙型肝炎肝纤维化中的作用[J]. 诊断学理论与实践，2009，8（2）：147-151.

（收稿日期：2014-08-18）endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘劲劲，孙秋林. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在转氨酶正常值上限两倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的临床应用评价[J]. 中华传染病杂志，2014，32（1）：48-51.

[8] 张荣波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纤维化血清标志物表达水平及其临床意义[J]. 中国微生态学杂志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李晓霞，李彬，李林. 肝纤维化血清标志物的临床应用评价[J]. 中国现代医生，2012，50（25）：75-76.

[10] 庞青，田峰，刘昌. 血小板与肝纤维化的关系[J]. 实用肝脏病杂志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛晓丽，杨睛，王莹，等. 血小板参数检测在肝纤维化诊断中的应用[J]. 中国当代医药，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡伟，谢青，周惠娟，等. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在预测慢性乙型肝炎肝纤维化中的作用[J]. 诊断学理论与实践，2009，8（2）：147-151.

（收稿日期：2014-08-18）endprint

[5] European Association for the study of the liver. EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[6] Wai CT，Cheng CL，Wee A，et al. Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int，2006，26（6）：666-672.

[7] 潘劲劲，孙秋林. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在转氨酶正常值上限两倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者中的临床应用评价[J]. 中华传染病杂志，2014，32（1）：48-51.

[8] 张荣波，王健，高尊敬，等. 乙肝患者肝纤维化血清标志物表达水平及其临床意义[J]. 中国微生态学杂志，2006， 18（3）：217-218，221.

[9] 李晓霞，李彬，李林. 肝纤维化血清标志物的临床应用评价[J]. 中国现代医生，2012，50（25）：75-76.

[10] 庞青，田峰，刘昌. 血小板与肝纤维化的关系[J]. 实用肝脏病杂志，2011，14（4）：315-317.

[11] 辛晓丽，杨睛，王莹，等. 血小板参数检测在肝纤维化诊断中的应用[J]. 中国当代医药，2009，16（9）：80-81.

[12] Liu CH，Lin JW，Tsai FC，et al. Noninvasive tests for the prediction of significant hepatic fibrosis in hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferases[J]. Liver Int，2006，26（9）：1087-1094.

[13] 蔡伟，谢青，周惠娟，等. 天冬氨酸转氨酶与血小板比值在预测慢性乙型肝炎肝纤维化中的作用[J]. 诊断学理论与实践，2009，8（2）：147-151.

（收稿日期：2014-08-18）endprint