控制饮食联合有氧运动对非酒精性脂肪肝患者TNF—α、SREBP—1c水平的影响

武淑娟　高莉萍

[摘要] 目的 探讨有氧运动与饮食控制对非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、SREBP-1c的影响。 方法 选择非酒精性脂肪肝患者60例为研究对象，根据干预方法不同分为运动组控制饮食组、联合组和对照组。比较干预前后患者TNF-α、SREBP-1c以及相关指标变化。 结果 联合组干预后腰臀比、TG、LDL/HDL、TNF-α、SREBP-1c、空腹胰岛素以及胰岛素抵抗显著改善（P<0.05或P<0.01）。TNF-α与HOMA-IR以及SREBP-1c具有显著正相关关系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c与腰臀比、BMI以及TG具有正相关关系（P<0.05或P<0.01）。 结论 有氧运动联合控制饮食能够降低血清TNF-α及SREBP-1c水平。

[关键词] 有氧运动；饮食控制；非酒精性脂肪肝

[中图分类号] R575.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）33-0004-05

[Abstract] Objective To discuss effect of diet control combined with aerobic exercise on TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver. Methods A total of 60 cases with non-alcoholic fatty liver were divided into exercise group， diet control group， combined group and control group. TNF-α， SREBP-1c and related indicators after intervention were analyzed. Results WHR， TG， LDL/HDL， TNF-α， SREBP-1c， FINA and HOMA-IR of combined group after intervention decreased apparently （P<0.05 or P<0.01）. TNF-α had a significant positive correlation with HOMA-IR and SREBP-1c （P<0.05）. TNF-α and SREBP-1c had a significant positive correlation with WHR， BMI and TG （P<0.01）. Conclusion Diet control combined with aerobic exercise can decrease TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver.

[Key words] Aerobic exercise； Diet control； Non-alcoholic fatty liver

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）主要表现为肝实质细胞发生脂肪变性、脂肪蓄积等病理变化，与过量饮酒无关，与饮食习惯以及生活方式具有密切的相关性，发病率较高，仅次于肝炎。目前关于非酒精性脂肪肝的发病机制尚不十分明确，有研究显示脂肪肝与胰岛素抵抗具有一定的关系，脂肪肝患者存在高胰岛素血症以及胰岛素抵抗等情况。非酒精性脂肪肝多合并有糖代谢异常、中心性肥胖、高血压、高脂血症、高胰岛素血症等疾病[1-3]。固醇调节元件结合蛋白-lc（SREBP-1c）具有调控肝脏脂质代谢的作用。SREBP-1c通过激活参与脂肪酸以及甘油三酯代谢的相关酶基因，在脂质合成代谢平衡过程中发挥重要作用[4]。SREBP-1c、胰岛素抵抗、TNF-α是非酒精性脂肪肝发病的重要因素。TNF是一种炎性因子，主要由巨噬细胞分泌，能够上调脂质合成过程中关键因子SREBP-1c mRNA的表达，机体脂肪酸、TG合成增加，肝细胞脂质的代谢发生失衡，从而导致脂肪变性[5]。本研究分析60例非酒精性脂肪肝患者的临床资料，根据干预方法不同分析有氧运动、饮食控制对患者血清TNF-α以及SREBP-1c的影响。现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1～12月非酒精性脂肪肝患者60例为研究对象，所有患者均符合非酒精性脂肪肝的诊断标准，排除全胃肠外营养、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等患者。其中男28例，女32例，平均年龄（55.4±13.1）岁，平均身高（159.2±15.1）cm，平均体重（66.3±5.5）kg，BMI（26.2±3.3）kg/m2，ALT（125.5±26.9）U/L。根据干预方法不同分为运动组、控制饮食组、运动+控制饮食组（联合组）以及对照组。四组一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。见表1。

1.2干预方法

1.2.1 运动法 主要运动项目为有氧运动，如太极拳、老年有氧保健操、快走等。运动强度开始稍低，逐渐适应后增加，运动过程中心率达（60%～70%）HRR+HRrest，运动后患者精神状态好，轻微疲劳，食欲及睡眠正常，次日不影响正常生活。每周5 d，每天1 h，共16周。运动过程中实时监测患者心率，使其心率在有效心率范围内。

1.2.2控制饮食 结合患者的饮食爱好，参考《中国居民膳食指南》[6]为患者制定个性化的饮食方案，饮食方案中减少饱和脂肪酸以及胆固醇的摄入量，脂肪摄入量以每天25%～30%为宜。单糖摄入后更易以脂肪形式沉积，所以果糖、麦芽糖、甜点等食物应尽量减少或避免食用。食盐可增进食欲，增加饮水量；嘌呤饮食可增加食欲，但过量则会增加肝、肾的负担，所以应减少食盐及动物肝脏的食用量。增加蔬菜、膳食纤维素、鱼及鱼制品的摄入，膳食平衡，合理控制能量的摄入，并进行健康生活指导。

1.3评价指标

干预前、后分别检测患者体重、身高、臀围、腰围、血压等，计算体重指数、腰臀比、腰围/臀围。分别在干预前1 d与干预后48 h采集空腹外周静脉血5 mL，抗凝，3 mL用于血糖血脂等指标检测，2 mL离心后取血清，-80℃保存，待测固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、空腹胰岛素（FINS）等指标。采用西门子全自动生化分析仪检测患者ALT、HDL、LDL、TG、空腹血糖等相关指标。采用酶联免疫法测定固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、空腹胰岛素（FINS）。试剂盒由美国ADL公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS 15.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用百分比表示，采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或F检验。相关性分析采用Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

3讨论

肝脏具有多种代谢功能，参与糖、蛋白质、脂类、维生素、激素等代谢过程，在脂类消化、吸收、运输、合成、分解过程中发挥重要的作用。肝细胞占肝脏体积的80%，具有代谢活跃的特点。肝细胞具有调节营养物质的摄取、储存以及释放，合成脂蛋白、血清蛋白、脂肪酸、葡萄糖、磷脂、胆固醇；分泌胆汁，用以消化吸收脂肪，降解外源性、内源性化合物。肝细胞可直接从循环中摄取由脂肪组织脂解释放或经肠道吸收的乳糜微粒水解生成的游离脂肪酸，肝细胞也可合成内源性脂肪酸。肝内脂肪酸部分进入线粒体氧化，部分脂化成甘油三酯，储存在肝细胞内，部分生成极低密度脂蛋白输出。脂肪肝是肝脏组织发生脂肪变性，可由多种疾病导致，主要病理改变是肝细胞内甘油三酯过多蓄积。正常人100 g肝湿重脂类大约占5 g，超过50%为磷脂，20%为甘油三酯，20%为游离脂肪酸，7%为胆固醇。脂肪肝的定义为肝细胞内脂质蓄积超过了肝湿重的5%或每单位面积有超过1/3肝细胞发生脂肪变性。随着我国经济的发展，人民生活水平的提高，饮食结构也在发生变化，高脂饮食比例增加，因此脂肪肝的检出率有逐年升高的趋势。脂肪肝在短期内可发展为不可逆性的肝脏损害，肝纤维化的发病率达25%。非酒精性脂肪性肝病是指没有过量饮酒者发生肝实质细胞脂肪变性、脂肪贮积等病理改变，发病率较高，仅次于传染性肝炎。非酒精性脂肪性肝与饮食习惯、生活方式具有密切的关系。

TNF是一种细胞因子，据有杀伤肿瘤细胞的作用。肿瘤坏死因子由活化的单核巨噬细胞、B细胞、T细胞、LAK细胞、NK细胞等分泌。TNF-α能够杀伤肿瘤细胞，可促进T细胞和其他具有杀伤作用的细胞发挥杀伤肿瘤细胞的作用，TNF-α可损伤内皮细胞，促使肿瘤内血管血栓的形成，使肿瘤组织发生缺血坏死。TNF-α还能够接到炎症反应，趋化白细胞黏附于血管内皮，使其穿出内皮间隙，在炎症部位聚集[7，8]。TNF-α是一种内源性致热源，可导致炎症发热。其他TNF-α还与中毒性休克、恶病质、脂肪肝有关。肝细胞脂质合成基因和脂肪酸氧化基因调节脂肪的代谢。肝细胞脂质合成基因受SREBP-1的调控。SREBP-1的高表达可导致肝细胞脂肪酸合成增加，使甘油三酯、脂肪酸在肝细胞蓄积，诱发脂肪肝的形成。孤核受体过氧化酶体增殖物激活受体调控肝细胞脂肪酸氧化基因，其活化是因脂肪酸氧化基因表达上调，从而促进脂肪酸发生氧化。TNF-α可下调胰岛素对受体的诱导活化作用，下调胰岛素受体、胰岛素受体底物-1、葡萄糖转运因子、过氧化酶体增殖物激活受体的表达，从而对葡萄糖代谢和脂肪代谢发挥调节作用。TNF-α的表达下调伴有SREBP-1c表达下调，改善脂肪变性。TNF-α能下调PPARα mRNA的表达，减少PPARα产生，降低脂肪酸氧化。在肝脏细胞内，TNF-α调节脂肪的摄取及代谢，通过激素敏感脂肪酶活性的上调，导致游离脂肪酸大量产生。TNF-α具有介导胰岛素抵抗的作用。胰岛素和胰岛素受体结合后发挥调节细胞生长、发育、新陈代谢的作用。发生胰岛素抵抗时，胰岛素调节脂肪代谢的作用下降，血液中游离脂肪酸增加，导致脂肪蓄积在肝细胞内，肝细胞发生脂肪变性，导致脂肪肝。胰岛素抵抗时脂肪酸从内脏组织中的动员水平高于皮下脂肪，大量的游离脂肪酸经门静脉直接排到肝脏，导致肝细胞内游离脂肪酸堆积，发生脂肪变性，形成脂肪酸。研究显示TNF-α是胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝的易感因子。胰岛素通过胰岛素受体底物信号系统以刺激葡萄糖转运，因此TNF-α通过作用于胰岛素受体底物对IR发挥介导作用。TNF-α对葡萄糖转运因子有下调作用，从而抑制葡萄糖转运。TNF-α可间接介导IR，协同瘦素等其他因子介导IR。

人体胆固醇和脂肪酸通过外源性摄取以及细胞内合成途径获得，以满足机体生长发育的需要。胆固醇参与了胆汁及甾体激素的形成，脂肪酸以及甘油三酯主要通过脂质合成途径合成，是肝脏、脂肪组织能量储存形式。固醇调节元件结合蛋白调控胆固醇以及脂肪酸的代谢。固醇调节元件结合蛋白作为机体调节脂质合成的关键核转录因子，具有激活合成不饱和脂肪酸、胆固醇、磷脂、三酞甘油相关酶基因表达的作用。固醇调节元件结合蛋白有SREBP-1a、SREBP-1c以及SREBP-2 三种异构体。SREBPs包括结合DNA的bHLH Zip区域、两个疏水跨膜部分，一个羧基末端，羧基末端具有重要的调节作用。SREBPs在内质网合成，然后与SREBP裂解激活蛋白结合，送到高尔基体，被蛋白酶加工，释放氨基末端片段，进入细胞核内，与固醇调节元件结合，调节基因表达。低密度脂蛋白受体、脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶、葡萄糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因由SREBP-1c调节，而这些基因表达的蛋白参与了脂肪的合成以及葡萄糖代谢。人类SREBP-1c主要表达于肝脏细胞和脂肪细胞。SREBPs从膜上释放出来的过程需要SREBP裂解活化蛋白、胰岛素诱导基因l，2的作用。SREBP的靶基因参与LDL的摄取、胆固醇的合成、脂肪酸的合成以及去饱和脂肪酸、甘油三酯的合成等过程[9，10]。在脂质合成过程中发挥重要的作用。研究显示SREBP-1c的高表达与甘油三酯聚集相关，升高脂肪酸合成酶以及合成速率。升高的SREBP-1c增加了脂质合成基因的表达，促使指肪酸的合成，促使甘油三酯聚集。研究显示SREBP-1c mRNA转录增加，脂肪酸合成酶的转录也随之增加，游离脂肪酸、甘油三酯合成也增加，当超过肝脏转运能力时，诱发肝细胞脂肪变性[11]。SREBP-1c的过度表达会导致脂代谢发生紊乱，导致非脂肪组织发生脂质积聚，诱发脂肪肝、胰岛索抵抗、2型糖尿病等。

胰岛素抵抗是胰岛素的靶组织对胰岛素不敏感，导致胰岛素对葡萄糖摄取、利用效应低下，同时发生代偿性的过量胰岛素分泌[12，13]。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发病的初次打击，胰岛素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰岛素血症又导致脂肪蓄积在肝细胞内，细胞适应程序启动，但是肝细胞发生脂肪变性后活力下降，对内源性和外源性损害因子的敏感性增加[14，15]。同时反应性氧化代谢产物增多，活化线粒体解偶联蛋白、脂质过氧化伴细胞因子、TNF-α受体配体等，最终导致干细胞脂肪变性后发生炎症、坏死、纤维化。

有多种因素影响脂代谢，运动是影响脂肪代谢的因素之一，运动方式、时间不同对血脂代谢的影响也不同。力竭运动可导致血液TG、HDL、LDL等含量均显著下降，而长期规律、中低强度有氧运动可导致机体内TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代谢相关酶活性增加，改善脂肪代谢。有氧运动具有抗动脉粥样硬化的作用，主要是能够降低相关血脂指标，增加相关保护因子水平，发挥降低心血管疾病发病风险的作用。运动能够增加脂蛋白脂酶活性，能够有效清除血清中的TG，增加运动中及运动后脂肪分解。运动能提高肝脏LDL 2R基因转录以及蛋白的表达，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧运动时的主要能量来源是游离脂肪酸氧化。大量游离脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代谢，降低其血清浓度。有氧运动增加卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，降低脂酶活性。有研究显示小鼠在运动后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉对胰岛素的敏感性增加，肌肉收缩过程中糖代谢及脂代谢均得到改善，胰岛素抵抗也随之改善。运动后能量消耗增加，可能是运动影响脂质代谢的机制之一。

运动对机体TNF-α的影响目前研究结果并不一致，有研究显示长时间的耐力运动能够不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究显示运动后被试者血清TNF-α变化不明显。目前学者普遍认为运动对血清TNF-α的影响因不同的个体状态而不同，而糖皮质激素水平的升高是运动对TNF-α生成表达的重要环节。研究显示运动SREBP-1c水平具有调节作用。研究显示急性的一次性运动可导致骨骼肌中SREBP-1含量增加，运动前后SREBP-1c mRNA水平变化不明显，运动后血清SREBP-1c含量显著增高。研究显示游泳训练能够增加并使其升高，且与SREBP-1a无关。运动能够升高血清SREBP-1c水平。

本研究显示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α与HOMA-IR以及SREBP-1c具有显著正相关关系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c与腰臀比、BMI以及TG具有正相关关系（P<0.05或P<0.01）。而运动联合饮食控制能够有效改善患者腰臀比、血脂水平，并显著降低患者空腹胰岛素以及胰岛素抵抗水平。

综上所述，控制饮食联合运动能够改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰岛素含量以及胰岛素抵抗，有利于改善患者肝细胞脂肪变性。

[参考文献]

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[15] 郝小林，赵明瑾，张志利. 毗格列酮对高脂肪大鼠非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的影响[J]. 中西结合心脑血管病杂志，2009，7（12）：1446-1447.

（收稿日期：2014-07-16）

胰岛素抵抗是胰岛素的靶组织对胰岛素不敏感，导致胰岛素对葡萄糖摄取、利用效应低下，同时发生代偿性的过量胰岛素分泌[12，13]。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发病的初次打击，胰岛素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰岛素血症又导致脂肪蓄积在肝细胞内，细胞适应程序启动，但是肝细胞发生脂肪变性后活力下降，对内源性和外源性损害因子的敏感性增加[14，15]。同时反应性氧化代谢产物增多，活化线粒体解偶联蛋白、脂质过氧化伴细胞因子、TNF-α受体配体等，最终导致干细胞脂肪变性后发生炎症、坏死、纤维化。

有多种因素影响脂代谢，运动是影响脂肪代谢的因素之一，运动方式、时间不同对血脂代谢的影响也不同。力竭运动可导致血液TG、HDL、LDL等含量均显著下降，而长期规律、中低强度有氧运动可导致机体内TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代谢相关酶活性增加，改善脂肪代谢。有氧运动具有抗动脉粥样硬化的作用，主要是能够降低相关血脂指标，增加相关保护因子水平，发挥降低心血管疾病发病风险的作用。运动能够增加脂蛋白脂酶活性，能够有效清除血清中的TG，增加运动中及运动后脂肪分解。运动能提高肝脏LDL 2R基因转录以及蛋白的表达，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧运动时的主要能量来源是游离脂肪酸氧化。大量游离脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代谢，降低其血清浓度。有氧运动增加卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，降低脂酶活性。有研究显示小鼠在运动后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉对胰岛素的敏感性增加，肌肉收缩过程中糖代谢及脂代谢均得到改善，胰岛素抵抗也随之改善。运动后能量消耗增加，可能是运动影响脂质代谢的机制之一。

运动对机体TNF-α的影响目前研究结果并不一致，有研究显示长时间的耐力运动能够不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究显示运动后被试者血清TNF-α变化不明显。目前学者普遍认为运动对血清TNF-α的影响因不同的个体状态而不同，而糖皮质激素水平的升高是运动对TNF-α生成表达的重要环节。研究显示运动SREBP-1c水平具有调节作用。研究显示急性的一次性运动可导致骨骼肌中SREBP-1含量增加，运动前后SREBP-1c mRNA水平变化不明显，运动后血清SREBP-1c含量显著增高。研究显示游泳训练能够增加并使其升高，且与SREBP-1a无关。运动能够升高血清SREBP-1c水平。

本研究显示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α与HOMA-IR以及SREBP-1c具有显著正相关关系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c与腰臀比、BMI以及TG具有正相关关系（P<0.05或P<0.01）。而运动联合饮食控制能够有效改善患者腰臀比、血脂水平，并显著降低患者空腹胰岛素以及胰岛素抵抗水平。

综上所述，控制饮食联合运动能够改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰岛素含量以及胰岛素抵抗，有利于改善患者肝细胞脂肪变性。

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[10] Dentin R，Gigagd J，Postic C. Carbohydrate respon-sive element binding protein （ChREBP） and sterol regula- tory element binding protein-lc（SREBP-lc）：Two key reg-ulators of glucose metabolism and lipid synthesis in livers[J].Biochimie，2005，87（1）：81-86.

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（收稿日期：2014-07-16）

胰岛素抵抗是胰岛素的靶组织对胰岛素不敏感，导致胰岛素对葡萄糖摄取、利用效应低下，同时发生代偿性的过量胰岛素分泌[12，13]。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发病的初次打击，胰岛素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰岛素血症又导致脂肪蓄积在肝细胞内，细胞适应程序启动，但是肝细胞发生脂肪变性后活力下降，对内源性和外源性损害因子的敏感性增加[14，15]。同时反应性氧化代谢产物增多，活化线粒体解偶联蛋白、脂质过氧化伴细胞因子、TNF-α受体配体等，最终导致干细胞脂肪变性后发生炎症、坏死、纤维化。

有多种因素影响脂代谢，运动是影响脂肪代谢的因素之一，运动方式、时间不同对血脂代谢的影响也不同。力竭运动可导致血液TG、HDL、LDL等含量均显著下降，而长期规律、中低强度有氧运动可导致机体内TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代谢相关酶活性增加，改善脂肪代谢。有氧运动具有抗动脉粥样硬化的作用，主要是能够降低相关血脂指标，增加相关保护因子水平，发挥降低心血管疾病发病风险的作用。运动能够增加脂蛋白脂酶活性，能够有效清除血清中的TG，增加运动中及运动后脂肪分解。运动能提高肝脏LDL 2R基因转录以及蛋白的表达，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧运动时的主要能量来源是游离脂肪酸氧化。大量游离脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代谢，降低其血清浓度。有氧运动增加卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性，降低脂酶活性。有研究显示小鼠在运动后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉对胰岛素的敏感性增加，肌肉收缩过程中糖代谢及脂代谢均得到改善，胰岛素抵抗也随之改善。运动后能量消耗增加，可能是运动影响脂质代谢的机制之一。

运动对机体TNF-α的影响目前研究结果并不一致，有研究显示长时间的耐力运动能够不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究显示运动后被试者血清TNF-α变化不明显。目前学者普遍认为运动对血清TNF-α的影响因不同的个体状态而不同，而糖皮质激素水平的升高是运动对TNF-α生成表达的重要环节。研究显示运动SREBP-1c水平具有调节作用。研究显示急性的一次性运动可导致骨骼肌中SREBP-1含量增加，运动前后SREBP-1c mRNA水平变化不明显，运动后血清SREBP-1c含量显著增高。研究显示游泳训练能够增加并使其升高，且与SREBP-1a无关。运动能够升高血清SREBP-1c水平。

本研究显示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α与HOMA-IR以及SREBP-1c具有显著正相关关系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c与腰臀比、BMI以及TG具有正相关关系（P<0.05或P<0.01）。而运动联合饮食控制能够有效改善患者腰臀比、血脂水平，并显著降低患者空腹胰岛素以及胰岛素抵抗水平。

综上所述，控制饮食联合运动能够改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰岛素含量以及胰岛素抵抗，有利于改善患者肝细胞脂肪变性。

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（收稿日期：2014-07-16）