牛磺酸对糖尿病及其并发症的作用

景文莹

牛磺酸（2-氨基乙磺酸）广泛分布在哺乳动物组织中。许多研究显示，牛磺酸在各种组织中具有细胞保护作用;牛磺酸调节多种细胞的功能，包括抗氧化作用、离子运动的调节、神经递质的调节及与胆汁酸的结合等。体内的牛磺酸来自于生物合成和膳食摄入，牛磺酸在肝脏中主要由甲硫氨酸和半胱氨酸合成。牛磺酸在人体内的生物合成能力非常低，猫体内没有牛磺酸，然而牛磺酸在啮齿动物体内具有较高的合成能力。摄入的牛磺酸可来自于肉和水产品，特别是水产品富含牛磺酸。研究证实，牛磺酸对胰岛素依赖性、非胰岛素依赖性以及胰岛素耐受性糖尿病的有效性。此外，牛磺酸有利于防治糖尿病并发症，包括视网膜病变、肾病、神经病变、动脉粥样硬化和心肌病。

一、牛磺酸对糖尿病动物模型的作用

1.牛磺酸对Ⅰ型糖尿病动物模型的作用 在糖尿病发病时，用牛磺酸治疗可以抑制STZ Ⅰ型糖尿病大鼠的高血糖，降低血浆糖化血红蛋白、胆固醇和甘油三酯水平。此外，牛磺酸减少了Ⅰ型糖尿病的血脂过氧化产物。有研究报道，牛磺酸可预防四氧嘧啶诱导的Ⅰ型糖尿病家兔的高血糖水平。值得关注的是，在糖尿病发病的时间点，使用牛磺酸治疗未能改善Ⅰ型糖尿病动物模型的高血糖水平，表明牛磺酸对Ⅰ型动物模型的降低血糖水平的作用可能是由于STZ或四氧嘧啶的β细胞的保护作用。有趣的是，注射STZ2天后，添加牛磺酸能够增加糖尿病大鼠的存活数，表明牛磺酸可抵抗由高血糖诱导的一些应激。

2.牛磺酸对肥胖诱导的糖尿病动物模型的作用 大冢长埃文斯德岛脂肪肝（OLETF）大鼠是非胰岛素依赖型糖尿病的动物模型，此大鼠和正常大鼠相比表现高血糖、胰岛素耐受性以及积累的腹部脂肪。饲喂牛磺酸能改善OLETF大鼠的高血糖和胰岛素耐受性已被证明。牛磺酸还可抑制血清甘油三酯和胆固醇水平的升高，但不能抑制身体重量和腹部脂肪量的增加。虽然预测牛磺酸可以加强热量的消耗或脂质氧化，但添加牛磺酸不但没有增加反而减少了能量消耗，没有改变OLETF大鼠的脂质氧化反应。关于体重和脂肪量，添加牛磺酸能够阻止高脂饮食诱导的体重增加，也可以阻止高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪量的增加。牛磺酸对肥胖的作用可能会根据动物种类或实验设计而改变。

3.牛磺酸对饲喂果糖的大鼠模型的作用 高果糖饮食损害葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，添加牛磺酸抑制饲喂高果糖的大鼠模型的高血糖水平和胰岛素耐受性。此外，添加牛磺酸能够降低饲喂高果糖大鼠氧化应激的生物指标，例如脂质过氧化反应和共轭效应。此外，牛磺酸改善饲喂果糖大鼠的尿激肽释放酶活性，

而添加牛磺酸的作用被Hoe 140和激肽B2受体拮抗剂的共同作用所阻止。激肽影响胰岛素释放和胰岛素功能，可能涉及牛磺酸对胰岛素耐受性作用的分子机制。

4.牛磺酸对急性血糖或脂质灌注动物模型胰岛素分泌和胰岛素敏感性的作用 虽然6小时的高糖输液导致胰岛素刺激的外周葡萄糖摄入量减少，但牛磺酸与葡萄糖的共输注可阻止葡萄糖摄取不足。此外，牛磺酸与葡萄糖的共输注可抑制比目鱼肌肉高葡萄糖输注所导致的脂质过氧化反应，表明牛磺酸对骨骼肌的抗氧化作用涉及到抗外周胰岛素耐受性的作用途径。然而，牛磺酸不能阻止葡萄糖刺激下胰岛素分泌的减少，也不能阻止由48小时高糖灌注所导致的活性氧的增加。牛磺酸的保护作用，例如线粒体中钙的调节和蛋白折叠加工后的稳定性，可对抗暴露在人工培养的β细胞上的高糖。

二、牛磺酸抗糖尿病并发症的作用及其分子机制

1.牛磺酸水平在糖尿病中的变化 血浆和组织中的牛磺酸水平在病理生理学条件下发生改变。胰岛素依赖型糖尿病患者血浆牛磺酸浓度大大低于对照组。通常，由链脲佐菌素或四氧嘧啶诱导的糖尿病动物已经证明血浆牛磺酸水平的下降。Ⅱ型糖尿病患者体内的血浆牛磺酸水平比健康者要低。由于牛磺酸缺乏与组织机能障碍有关，糖尿病患者体内牛磺酸水平下降可能涉及到糖尿病并发症。

2.内皮功能障碍 大多数糖尿病并发症与血管病变有关。微血管病变引起视网膜病变、肾病和神经病变，而大血管病变导致心肌病和动脉粥样硬化。长期服用牛磺酸，可使STZ糖尿病老鼠的乙酰胆碱扩张主动脉环的功能恢复正常，同时血管舒张能力也明显减弱。此外，离体组织在含有牛磺酸的环境中培养2小时，可使STZ糖尿病大鼠主动脉环对去甲肾上腺素的高反应性下降，而对乙酰胆碱的低反应性升高。

3.糖尿病肾病 添加牛磺酸与注射STZ同时进行，可有效减少蛋白尿和肾小球硬化症的发生，以及肾小管间质性纤维化。诱导糖尿病第4个月后开始服用牛磺酸，显著抑制糖尿病大鼠的尿蛋白排泄、肾小球间质细胞外基质膨胀，以及肾小球的TGF-b表达和氧化应激反应。体外研究也表明，牛磺酸治疗可以抑制肾近曲小管细胞高血糖引起的脂质过氧化反应和TGF-b的表达。牛磺酸可以减轻高血糖引起的细胞生长损害和肾小管细胞肥大，其机制涉及到抑制MAPK和STAT3信号通路。牛磺酸还能有效抑制AGE诱导的肾小管上皮细胞的肥大和纤维化，及纤维化相关基因的表达。

4.视网膜病变 STZ糖尿病大鼠服用牛磺酸，可以有效抑制视网膜的亚显微结构的改变，降低胶质纤维的酸性蛋白（GFAP）的表达，但对动物的血糖水平没有影响。GFAP是糖尿病大鼠视网膜神经胶质增生和凋亡的标志，提示牛磺酸有预防糖尿病视网膜病变的作用。牛磺酸能显著降低STZ糖尿病大鼠的视网膜羰基二烯的含量，抑制VEGF的表达，抑制血管新生，表明牛磺酸可能具有纠正STZ糖尿病大鼠的视网膜血管增生性病变的作用。虽然视网膜中谷氨酸的增加与糖尿病视网膜病变的发展有关，但牛磺酸能够阻止STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜谷氨酸含量的增加及蛋白质的减少。

5.白内障 牛磺酸被认为是最丰富的游离氨基酸，牛磺酸水平在STZ诱导的糖尿病大鼠糖尿病性白内障群体中有所下降。长期添加牛磺酸能够降低STZ诱导的糖尿病大鼠丙二醛水平。对于经高糖饮食处理6天的晶状体，尽管牛磺酸没有提高其透明度，但却抑制了蛋白羧基化作用。这些研究表明牛磺酸保护透镜免受高血糖诱导的氧化应激的损害，但牛磺酸抗白内障的作用仍存在争议。

6.神经病变 神经中山梨糖醇的累积与糖尿病周围神经病变有关。当高血糖条件下细胞内的葡萄糖增加时，过量的葡萄糖通过醛糖还原酶代谢成山梨糖醇。有机渗透调节物质调节细胞外渗透压，维持细胞容积，包括山梨糖醇、牛磺酸及肌醇。牛磺酸和肌醇在STZ诱导的糖尿病大鼠神经中有所降低，然而醛糖还原酶抑制剂的调控减少了牛磺酸和肌醇的损耗，表明山梨糖醇的过量积累导致其他有机渗透调节物质的损耗。有趣的是，暴露在高糖环境的细胞减少了牛磺酸转运蛋白的表达;与之相反，醛糖还原酶抑制剂或抗氧化剂则会增加牛磺酸转运蛋白的表达，促成了山梨糖醇对细胞内牛磺酸浓度调节的重要作用。虽然STZ诱导的糖尿病模型中观察到糖尿病神经病变，但添加牛磺酸能改善神经功能障碍，例如神经传导障碍和痛觉过敏，并能改善神经血流量的不足。添加牛磺酸能减少神经中的氧化应激，并能够阻止STZ诱导的糖尿病大鼠由钙导致的感觉神经元的损伤。添加牛磺酸能避免STZ诱导的大鼠神经生长因子的减少。牛磺酸抗糖尿病性周围神经病变的应用价值在糖尿病育肥兔的实验中已被证实。

7.动脉粥样硬化及血栓形成 糖尿病是动脉粥样硬化的主要致病因素。血管内皮功能障碍和氧化的低密度脂蛋白在血管中的积累，是动脉粥样硬化的重要特征。牛磺酸对内皮细胞的作用，例如降低氧化的低密度脂蛋白和抗细胞凋亡，对糖尿病性动脉粥样硬化起到有效的抑制作用。血小板活化和聚集导致动脉粥样硬化是血栓形成的重要原因。糖尿病患者血小板功能的改变使血小板对应激敏感，从而易形成血栓。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者体内血小板和血浆牛磺酸水平都下降。因为牛磺酸的损耗导致血小板聚集的增加，有人推测，认为添加牛磺酸能够防止糖尿病患者血小板聚集。为胰岛素依赖型糖尿病患者补充牛磺酸90天，每天1.5克，可抑制由花生四烯酸诱导的血小板聚集。

研究表明，添加牛磺酸对动物模型的糖尿病及其并发症都有积极作用，牛磺酸的多重作用可以起到预防糖尿病及其并发症的作用，特别是牛磺酸对氧化应激的抑制作用与糖尿病的各种致病途径相关。但大部分临床研究尚未证明牛磺酸对胰岛素耐受性糖尿病和糖尿病并发症的有效作用。牛磺酸的摄入被认为是安全的，和食物中的氨基酸一样。虽然一些报道认为牛磺酸每天3克的摄入水平是安全的，但在临床中使用更高水平的牛磺酸剂量，并无不良反应。