2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚的合成工艺研究

柯中炉，蒋军荣，徐峰，陈红云

(台州职业技术学院 生化制药研发中心，浙江 台州 318000)

受阻酚类抗氧剂因其低毒性、无着色、无污染、相容性好等优点，在高分子材料(尤其塑料制品)加工中得到广泛应用［1-2］。本文以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)为原料合成的2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)，兼具受阻酚类抗氧剂和芳胺类抗氧剂的结构特点，具有良好的抗氧化性能［3］，同时可作为关键中间体衍生化合成系列抗氧剂产品，比如抗氧剂565［4］。综合国内外文献，DTBAP 合成方法有以下几种:①2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)为原料，先通过催化氧化成苯醌，再与羟胺反应生成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚，然后通过还原反应得到DTBAP。Kjaer 等［5-6］用Cr2O3氧化BHT 为2，6-二叔丁基-1，4-苯醌。Yamada 等［7-8］以新型的钴催化剂催化下氧气氧化BHT。该方法存在主要问题有:一是氧化反应条件苛刻需要高温高压，二是反应选择性不高，三是催化剂稳定性和重复使用性有待提高。②以DTBP 为原料，先通过硝化反应合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，然后通过催化加氢还原合成DTBAP。刘德龙［4］以发烟硝酸为硝化剂合成2，6-二叔丁基-4-硝基苯酚，再分别用Rany Ni 与Pd-C 催化加氢还原得到产品。该方法存在主要问题有，一是硝化反应不仅设备腐蚀性强，也会产生废酸污染环境，二是还原反应需要用到昂贵的催化剂，生成成本较高。③以DTBP 为原料，在碱性条件下与苯胺重氮盐偶合，再酸化得到对羟基偶氮苯，然后用Pd-C 催化在甲醇中氢解得到产品。该方法在对乙酰氨基酚合成中有研究，但因产率低没有进一步应用［9］。④以DTBP 为原料，先通过亚硝化反应合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚再通过还原反应制得产品。Wolfgang 等［10］以亚硝酸钠为亚硝化试剂合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚，再用Pd-C 催化加氢还原得到产品，该方法也是用到昂贵的金属催化剂，生产成本较高。Dexter 等［11］以氯化氢的乙醇溶液作为酸化试剂进行亚硝化反应，由于氯化氢乙醇溶液价格较贵，致使生成成本偏高。

本文以95%乙醇为溶剂，浓盐酸为酸化试剂、亚硝酸钠为亚硝化试剂进行亚硝化反应合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚，再用含硫化合物作为还原试剂，水作为溶剂进行还原反应制备产品。本制备方法简单，反应条件温和、易于控制，产物易于分离，产品总收率较高，反应原料廉价、容易采购，生产成本较低，适合于工业化生产。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

石油醚(60 ～90 ℃)、95%乙醇、甲醇、浓盐酸、氢氧化钠、乙酸乙酯、2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)、亚硝酸钠、连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠、硫代硫酸钠均为分析纯。

AVANCE Ⅲ型核磁共振波谱仪(500 MHz);LC-20A 高效液相色谱(配紫外检测器);FT-IR200 傅里叶红外光谱分析仪;1260RRLC/500-MS 离子阱液质联用仪;WRS-2A 数字熔点仪;DZF-6050 型恒温真空干燥箱;2XZ-2 旋片式真空泵;DF101S 集热式恒温加热磁力搅拌器;DFY-5/40 低温恒温反应浴;ZF-20D 暗箱式紫外分析仪;RE-2000B 旋转蒸发器。

1.2 实验方法

1.2. 1 合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚将51.58 g(0.25 mol)DTBP 溶入150 mL 95%乙醇中，在冰水浴下冷却，再慢慢加入50 mL 浓盐酸，温度控制在5 ℃以下。将25 g 亚硝酸钠溶解于30 mL 水中，用恒压滴液漏斗慢慢向反应瓶内滴加，约1 ～1.5 h滴加完毕。在15 ℃下继续反应2 h。冷却至0 ℃以下，搅拌0.5 h。趁冷过滤，滤饼先用120 mL，分3 次打浆洗涤。再用60 ～90 ℃石油醚打成浆状洗涤3 次，然后放入真空干燥箱干燥。得到亮黄色粉末50. 35 g，收率为90. 94%。熔点为218. 5 ～219.5 ℃。

1.2. 2 合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚先将23.53 g(0. 10 mol)2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚、5 mol/L氢氧化钠加入反应瓶，开启搅拌，加入250 mL水，溶液呈棕红色，室温下开始慢慢滴加保险粉水溶液(65 g 溶解在250 mL 水中)，约0.5 ～1 h滴加完毕，期间温度升至50 ℃左右(注意温度不能超过60 ℃，否则生成的产物因氧化而生成了红色的副产物)，反应液由棕红色慢慢变成了棕黄色，并有固体产生。继续反应1 h 左右，反应生成的固体逐渐变成了雪白色。用冰水浴冷却至10 ℃以下，过滤。滤饼用冰水洗涤3 次，再用少量石油醚洗涤3次。将滤饼放在滤纸上，并将滤纸置于装有氯化钙的培养皿上，立即放入真空干燥箱室温下烘干。得到20. 76 g 白色固体，收率约为92. 35%，纯度为99% 以上，熔点为106. 5 ～107. 5 ℃。［IR ν(cm－1)］:υOH3 579，δOH1 382，υC—O1 235 (—OH);υNH23 230、3 187，υC—N1 109 (—NH2);υC—H3 082、3 015，υCC1 610、1 483、1 460 (苯环骨架);υC—H2 969、2 872，δC—C398、1 235。1H NMR (CDCl3，400 MHz)，δ × 10－6:1. 367 (18H，s，CH3)，8. 036(1H，s，OH)，6.358 (2H，s，m-Ph—H)］，4.379(2H，s，NH2)。

2 结果与讨论

2.1 影响合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚的因素

合成2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚的是典型的亚硝化反应，反应机理与硝化反应类似，也是双分子亲电取代反应。不过由于NO+亲电活性不如

NO2

+，所以只能与被强共轭给电子基(如羟基、氨基等)活化芳烃发生反应。由于HNO2很不稳定，所以一般以亚硝酸盐(如亚硝酸钠)作为亚硝化试剂。反应时，先将反应物溶解于酸(如乙酸、盐酸、稀硫酸等)中，再将亚硝酸盐的水溶液向反应瓶内滴加，生成的HNO2能马上与底物反应。因乙酸是弱酸不易与NaNO2生成NO+，所以反应活性较低，致使产率也偏低;而盐酸和稀硫酸作用差不多，故本反应采用浓盐酸作为试剂。滴加亚硝酸钠溶液不宜过快，否则生成HNO2来不及反应会分解掉，本反应控制在1 ～1.5 h 加完为宜;反应溶剂考察了95%乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯，因异丙醇和乙酸乙酯对产品有一定溶解度，所以产率仅有80%左右，用95%乙醇和甲醇作溶剂产率差别不大，但从成本上考虑，采用95%乙醇作为溶剂。其它影响亚硝化反应主要因素为亚硝酸钠的用量、反应时间、反应温度。

2.1.1 亚硝酸钠用量的影响 DTBP 为10. 32 g(50 mmol)，95%乙醇30 mL，浓盐酸12 g，反应温度15 ℃，反应时间2 h，考察了亚硝酸钠的用量对收率的影响，结果见表1。

表1 亚硝酸钠的用量对收率的影响Table 1 Effect of the amount of sodium nitrite on the yield

由表1 可知，当亚硝酸钠的用量达到1.25 倍以上时，产品收率已达到了90%以上，继续增加亚硝酸钠的用量，对反应基本已没有影响。因此，亚硝酸钠的用量以1.25 ～1.50 倍为宜。

2. 1. 2 反应温度的影响 DTBP 10. 32 g(50 mmol)，亚硝酸钠4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，浓盐酸12 g，反应时间2 h，考察了反应温度对收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature on the yield

由表2 可知，反应温度低于15 ℃，反应速度慢，产品收率偏低。当反应温度达到15 ℃，产品收率达到了90%以上。但当反应温度为35 ℃时，产品收率反而降低了，尤其当反应温度进一步升高，产品收率下降越快。从实验现象上发现，反应温度低于20 ℃得到产品颜色呈亮黄色，随着反应温度升高，产品颜色逐渐变成棕黄色。而且产品在室温(30 ℃及以上)放置也会变成棕黄色，纯度下降。究其原因可能是反应温度高，生成亚硝酸部分没有反应即被分解或氧化，部分产物也被氧化成副产物。因此，反应温度15 ～20 ℃为宜。

2. 1. 3 反应时间的影响 DTBP 为10. 32 g(50 mmol)，亚硝酸钠4. 5 g(65 mmol)，95% 乙醇30 mL，浓盐酸12 g，反应温度15 ℃，考察了反应时间对收率的影响，结果见表3。

表3 反应时间对收率的影响Table 3 Effect of reaction time on the yield

由表3 可知，反应时间到达2 h 以上，产品收率已达到90%以上，继续增加反应时间，反应收率已变化不大。因此，反应时间2.0 ～2.5 h 为宜。

综上所述，DTBP 的亚硝化较为合适的反应条件为:以95%乙醇为溶剂，以盐酸为酸化试剂，亚硝酸钠用量为DTBP 摩尔量1.25 ～1.50 倍，反应温度为15 ～20 ℃，反应时间2.0 ～2.5 h，产品收率达90%以上。

2.2 影响合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚的因素

亚硝基还原成氨基易于进行，有铁粉、锌粉等的金属还原法，Pd-C、Raney-Ni 等催化加氢还原法，硫化碱、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠等含硫化合物还原法。铁粉等金属还原法产生大量的铁泥，不仅使产物分离困难，而且会污染环境。Pd-C等催化加氢主要是催化剂成本较高。含硫化合物还原反应条件温和、分离容易、生成周期短、对设备腐蚀性小等特点，尤其适合制备不溶于水的胺类［12］。实验表明，2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚为白色粉末，不溶于水，易溶于丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂。因此，连二亚硫酸钠等含硫化合物还原法比较适合于本反应。工业级硫化碱因含少量杂质呈土黄色、棕红色或粉红色，会影响到产品的质量。因此，本反应选用亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠等还原剂考察对反应影响。确定还原剂后，考察了还原剂用量、反应温度、反应时间等因素对还原反应的影响。

2.2.1 还原剂的筛选 2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，还原剂用量为2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚摩尔数的3.6 倍，反应温度为50 ℃，反应时间为1 h，考察了亚硫酸钠(Na2SO3)、硫代硫酸钠(Na2S2O3)、连二亚硫酸钠(Na2S2O4)等3 种还原剂还原效果，结果见表4。

表4 还原剂对收率的影响Table 4 Effect of reductants on the yield

由表4 可知，用连二亚硫酸钠作为还原剂，产物的收率最高，反应比较稳定，没有产生有毒气体。因此，本文以连二亚硫酸钠作为还原剂，连二亚硫酸钠中的硫化合价为+3，在碱性条件下，自身可被氧化成亚硫酸钠或硫酸钠。反应式如下:

2.2.2 还原剂用量的影响 2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚11.77 g(50 mmol)，反应温度为50 ℃，反应时间为1 h，考察了还原剂用量对还原反应的影响，以连二亚硫酸钠与2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚摩尔比来表示，结果见表5。

表5 还原剂用量对收率的影响Table 5 Effect of the amount of reductants on the yield

根据连二亚硫酸钠被氧化的产物不同，理论上需要还原剂用量，即连二亚硫酸钠用量为2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚摩尔数2/3 ～2 倍。2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)在没有氧化变质前为白色结晶性粉末(或片状结晶)，见光呈紫色，逐渐转变成褐色;在碱性溶液中更易变化。它们在空气中易氧化成亚胺醌，然后变成聚合物，结构式如下。因还原产物DTBAP 易氧化，所以还原剂适当过量可以提高产品收率。由表5 也可以看出，按最大理论用量(还原剂用量为2.0)加入还原剂，产品收率没有达到最好。当还原剂用量达到2.8 及以上，产品收率达到了最好。

2.2.3 反应温度的影响 2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，连二亚硫酸钠32. 5 g(180 mmol)，反应时间为1 h，不同反应温度对还原反应的影响，可以直接从反应液的颜色上可以判断。2，6-二叔丁基-4 亚硝基苯酚溶解于碱性水溶液，物料颜色呈棕红色，随着反应的进行，反应液颜色逐渐由棕红色变成棕黄色，再变成淡黄色，最终变成雪白色。如果反应温度过低，即使反应时间较长，反应液颜色也不会变成雪白色。反过来，反应温度过高，反应液颜色又会变成粉红色，说明已发生比较严重的氧化反应，结果见表6。

表6 反应温度对收率的影响Table 6 Effect of reaction temperature on the yield

由表6 可知，反应温度必须控制在60 ℃以下，较为合适的反应温度为50 ～55 ℃。

2.2.4 反应时间的影响 2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚11. 77 g(50 mmol)，连二亚硫酸钠32. 5 g(180 mmol)，反应温度50 ℃，还原反应时间一般是当反应液颜色变成白色后，继续反应一定时间就能反应完全，在反应温度50 ℃下，当连二亚硫酸钠水溶液滴加完，继续反应30 ～40 min，反应液颜色会变白色，考察结果见表7。

表7 反应时间对收率的影响Table 7 Effect of reaction time on the yield

由表7 可知，随着反应时间的增加，产品收率逐渐提高，当反应时间60 ～70 min 时，产品收率达到最好，然后继续增加反应时间，产品收率反而下降，可能氧化副产物增加的原因。

综上所述，2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚还原反应较为合适的反应条件为:以连二亚硫酸钠为还原剂，在50 ～55 ℃下反应60 min，连二亚硫酸钠用量为2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚摩尔数的2.8 倍及以上，产品收率可达到92%以上。

3 结论

通过以2，6-二叔丁基苯酚(DTBP)为原料通过亚硝化反应、还原反应，合成2，6-二叔丁基-4-氨基苯酚(DTBAP)。通过单因素实验系统考察了反应工艺条件得出:①亚硝化反应:以95%乙醇为溶剂，以浓盐酸为酸化试剂，亚硝酸钠用量为DTBP 摩尔量1.25 ～1.50 倍，反应温度为15 ～20 ℃，反应时间2.0 ～2.5 h，产品收率达90%以上;②还原反应:以连二亚硫酸钠为还原剂，在50 ～55 ℃下反应60 min，连二亚硫酸钠用量为2，6-二叔丁基-4-亚硝基苯酚摩尔数的2. 8 倍及以上，产品收率可达到92%以上。本制备方法操作简单，反应条件温和、易于控制，产物易于分离，产品总收率较高，反应原料廉价、容易采购，生产成本较低，适合于工业化生产。

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