吉西他滨联合腹腔热灌注顺铂治疗复发性卵巢癌的临床观察

燕海姣，吴 骏，孙文辉

(苏州大学附属第三医院肿瘤科，江苏 常州213003)

卵巢癌在女性生殖系统肿瘤中发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第3 位，但是病死率却高居女性生殖系统肿瘤首位。大多数卵巢癌患者就诊时已属中晚期，目前主要治疗方法是卵巢癌减灭术以及术后使用紫杉类联合顺铂的一线标准静脉化疗方案，有效率为70% ～80%，但约60% ～70%的患者在1 ～3 a 内复发［1］。复发的卵巢癌侵袭性更强，对化疗容易产生耐药性，二线化疗的效果有限。合并腹腔积液的晚期卵巢癌患者对联合静脉化疗耐受性差，因此对于合并腹腔积液的晚期患者选择有效而低毒的治疗方案显得非常重要。作者对吉西他滨静脉化疗联合顺铂高精度持续循环腹腔热灌注化疗治疗复发性卵巢癌进行了临床研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取苏州大学附属第三医院肿瘤中心2010年1月至2012年12月收治的55 例卵巢癌减灭术后的复发性卵巢癌患者为研究对象，录入患者均为一线药物紫杉醇联合顺铂化疗后进展或复发。所有患者均经病理组织学确诊，经B 超和(或)CT 检查至少有1 处可测量的病灶。患者随机分为观察组(28例)和对照组(27 例)，年龄31 ～79(50.8 ±5.3)岁。观察组:Ⅱ期患者4 例，Ⅲ期患者19 例，Ⅳ期患者5例，伴有腹腔积液23 例。对照组:Ⅱ期患者3 例，Ⅲ期患者20 例，Ⅳ期患者4 例，伴有腹腔积液20 例。所有入组患者KPS 评分＞60 分，预计生存期＞3 个月。并已排除严重肝肾功能异常及对化疗和腹腔灌注不能耐受的患者。2 组患者在年龄、临床分期、腹腔积液等方面比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组:患者于治疗前排空膀胱。B超定位腹腔穿刺置管，有腹腔积液者尽可能放净腹腔积液，以BR-TRG-I 型体腔热灌注治疗系统进行高精度持续循环腹腔热灌注化疗，设定温度在43 ℃，生理盐水3 000 mL 加顺铂80 mg·m-2，灌注时间为60 min，腹腔热灌注化疗结束后腹腔注入60 mg 顺铂，灌注管予以夹闭24 h 后开放。腹腔灌注结束后嘱患者床上反复变换体位，15 min 变化1 次，使药液在腹腔充分弥散。腹腔灌注结束后第5 天予以静脉化疗，吉西他滨剂量为1 000 mg·m-2，溶解在生理盐水100 mL中静脉滴注30 min，1 次/周，连续2 周，卡铂剂量按AUC 5.0 剂量进行计算，溶解在质量分数5%葡萄糖溶液250 mL 中静脉滴注1 次。对照组:有腹腔积液者穿刺尽可能放净腹腔积液，未行腹腔灌注治疗，与观察组同期进行静脉化疗，方案同观察组。2 组化疗前均给予格拉斯琼静脉滴注止吐治疗，及护肝、补液支持等治疗。患者治疗21 d 为1 周期，3 周期后予以评价疗效。

1.3 疗效评定

1.3.1 近期疗效评估标准 肿瘤控制标准包括:完全缓解(CR)，肿瘤完全消退，至少维持4 周;部分缓解(PR)，病灶缩小＞50%，维持4 周;疾病稳定(SD)，病灶缩小≤50%或增大≤25%，无新病灶出现;疾病进展(PD)，病灶增大＞25%，或出现新病灶。以CR +PR计算有效率。腹腔积液控制标准包括:CR，腹腔积液消失，症状缓解并持续4 周;PR，腹腔积液显著减少50%以上，并持续4 周;SD，腹腔积液减少不足50%，或增加不足25%，并持续4 周;PD，腹腔积液增加大于25%，症状加重。

1.3.2 KPS 评分 按照KPS 评分标准评价患者化疗后的生活质量，增加≥10 分为改善，增加或减少＜10分为稳定，减少≥10 分为下降。

1.3.3 化疗毒副反应 根据WHO 化疗毒副反应分度标准，将毒副反应分为0 ～Ⅳ度，包括血液毒性、肝毒性、肾毒性、超敏反应、心脏毒性、神经毒性、胃肠道反应及脱发。

1.4 统计学处理 用SPSS 16.0 进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2 组肿瘤及腹腔积液控制情况 见表1、2。

表1 2 组肿瘤控制情况比较

表2 2 组腹腔积液控制情况比较

2.2 2 组KPS 评分情况比较 见表3。

表3 2 组KPS 评分情况比较 n(%)

2.3 2 组毒副反应比较 2 组均出现轻度的毒副反应，主要为骨髓抑制和恶心呕吐等，经对症处理后缓解。2 组患者均未出现Ⅲ、Ⅳ度化疗毒副反应。观察组16 例(57.1%)出现白细胞减少，1 例(3.6%)出现血小板减少，22 例(78. 6%)出现恶心呕吐，2 例(7.1% )出现轻度肝功能损害。对照组13 例(48.1%)出现白细胞减少，18 例(66.7%)出现恶心呕吐，1 例(3.7%)出现轻度肝功能损害。

3 讨论

卵巢癌早期阶段临床症状不典型，约有50% ～70%的患者在确诊时已属晚期。目前卵巢癌的治疗仍以肿瘤细胞减灭手术治疗为主，术后予以紫杉醇联合铂类化疗为首选一线化疗方案。晚期卵巢癌患者由于病灶已出现远处转移，胸腹腔出现积液，治愈的可能性极小，以姑息性化疗为主，控制病情，减轻症状。对于一线治疗失败后或复发性卵巢癌患者，可根据复发和缓解的时间选用二线治疗方案，可以选用吉西他滨、多西他赛、铂类等药物进行二线治疗，目前认为肿瘤对铂类一线化疗的敏感性是决定二线治疗效果的主要因素［2］。尽管目前卵巢癌术后化疗有效率有所提高，但患者复发率仍为70%，主要为盆腹腔内播散和转移，常并发大量腹腔积液。针对这一生物学特性，目前腹腔化疗成为卵巢癌治疗的重要途径之一。

热疗已成为肿瘤继手术、放疗、化疗和生物治疗后的第5 种治疗方法。热疗就是使患者的体温升至40～42 ℃，人为的给躯体创造发热的环境。肿瘤组织和正常组织对温度的耐受程度不同，肿瘤细胞加热到40～43 ℃时即被杀伤凋亡，而正常组织细胞并不受到损害。此外，全身热疗还可激活抗肿瘤免疫，从而抑制和杀灭转移灶和亚临床灶。腹腔热灌注化疗是将腹腔化疗与热疗充分结合，提高腹腔内化疗药物浓度及协同增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，通过机械冲洗作用将脱落的肿瘤组织和细胞排出体外，避免腹盆腔局部复发和种植转移。由于化疗药物大部分经门静脉系统吸收进入肝脏，可促进治疗门静脉内癌细胞和肝内微小转移灶，且药物进入体循环量少，全身毒副反应较轻［1］。目前国内外已对腹腔热灌注进行的多项深入研究［3-4］结果表明，该方法在肿瘤控制率、腹水控制率及远期生存率等方面均有良好的治疗效果，而且毒副反应较少。Parson 等［5］对55 例卵巢癌腹膜转移合并大量腹液患者行腹腔热灌注化疗后予紫杉醇联合顺铂方案静脉化疗，发现与单纯静脉化疗相比较，腹腔热灌注化疗联合该方案能明显延长卵巢癌患者的生存时间。陈艳琼等［6］采用多西他赛与卡铂静脉化疗联合热灌注化疗治疗卵巢癌腹腔积液，亦取得了较理想效果。

为提高腹腔热灌注化疗临床应用的疗效及安全性，近30 a 来国内外学者对腹腔热灌注化疗的技术方法进行了不断地探索和改进，腹腔热灌注化疗治疗设备也不断更新出现。本研究采用的高精度持续循环腹腔热灌注化疗弥补了普通腹腔热灌注化疗控温、控速不够精确的缺陷。该系统应用2 套循环管路，外循环管路为应用加热器的密闭循环系统，内循环管路将含化疗药的灌注液在腹腔与灌注袋之间循环，内外管路间可进行热能交换，可保持腹腔内恒温于设定值，电脑自动控制，是至今最理想的腹腔热灌注化疗治疗设备［7］。吉西他滨属抗代谢类抗肿瘤药，其化学成分为盐酸双氟脱氧胞苷，通过嘧啶核苷酸磷酸化酶发挥细胞毒作用，竞争性掺入DNA 双链中，抑制DNA 的合成，并通过独有的掩蔽链作用干扰DNA 的自我修复机制，从而抑制肿瘤细胞的生长［8］。顺铂属细胞周期非特异性药物，可抑制肿瘤细胞DNA 复制过程，抗瘤谱广，是多种实体瘤化疗中常用的主力用药。吉西他滨与卡铂联合使用，可以产生协同作用。本研究中对于复发性卵巢癌，观察组采用高精度持续循环腹腔热灌注化疗，联合吉西他滨+卡铂静脉化疗。肿瘤控制有效率为82.1%，腹腔积液控制有效率为87.0%，KPS评分改善率为85.7%。这3 项指标相比于单纯静脉化疗的对照组均有明显提高。2 组患者毒副反应均可耐受，主要为骨髓抑制和胃肠道反应，经对症处理后缓解。崔欢等［9］报道高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗可提高卵巢癌减灭术后的血清CA125下降率，有效地控制恶性腹腔积液，降低严重毒副反应的发生率，本研究结果与其一致。

综上所述，高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗卵巢癌与单纯静脉化疗比较，能够明显提高治疗有效率，较好控制腹腔积液，显著改善患者的生活质量，而且化疗毒副反应可耐受。该方法临床应用安全可靠，值得应用推广。

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［4］魏琳，赵建武，梁文通. IPHC 治疗卵巢癌研究进展［J］. 贵州医药，2011，35(3):269 -272.

［5］Parson EN，Lentz S，Russell G，et al. Outcomes after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal surface dissemination from ovarian neoplasms［J］.Am J Surg，2011，202(4):481 -486.

［6］陈艳琼，刘亚林.多西他赛联合卡铂加腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌合并腹水24 例临床观察［J］.中国医药指南，2011，9(9):101 -102.

［7］王俞，崔书中，巴明臣.腹腔热灌注化疗联合免疫治疗在恶性腹水中的应用［J］.临床肿瘤学杂志，2013，18(11):1041 -1044.

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［9］崔欢，张菊新.高精度持续循环腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗卵巢癌的临床研究［J］.国际妇产科学杂志，2014，41(1):77 -79.