rmhTNF联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床研究

邱波，刘细平，刘祖华

（株洲中心医院肿瘤科，株洲 412000）

胃癌发生于胃部上皮组织，是最常见的恶性肿瘤之一，在全球癌症相关死因中位居第2位，已成为严重危害人类健康的重大疾病［1］。近年来随着一些新的化疗药物和方案不断问世，胃癌的治疗取得了很大进展，奥沙利铂作为第3代铂类广谱抗癌药，通过抑制DNA的合成与复制，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。虽然细胞毒性化疗药物在晚期胃癌的治疗中占有重要地位，但原发性和继发性耐药仍是导致胃癌治疗失败的主要原因。同时，常规化疗由于毒性的限制，不能无限制地加大剂量和增加药物［2］。研究［3］表明，重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）可与化疗药物起协同或加强作用。因此，笔者对2011年2月～2013年1月收入我院晚期胃癌患者进行了前瞻性随机对照临床研究，观察rmhTNF联合奥沙利铂化疗治疗晚期胃癌的临床疗效和毒副反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

将2011年2月～2013年1月经病理学检查证实为晚期胃癌的83例患者纳入本研究，其中男62例，女21例，平均年龄54岁；临床分期Ⅳ期，东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～2分，预计生存期≥3个月；治疗前心功能、肝肾功能和血常规正常；所有患者均无化疗禁忌。

1.2 方法

按照数字随机法分为rmhTNF联合化疗组42例和奥沙利铂常规化疗组41例。奥沙利铂常规化疗组给予FOLFOX7方案：第1天，奥沙利铂130 mg／m2，加入5% 葡萄糖液静脉滴注4h，亚叶酸钙注射液200mg／m2，静脉滴注2h，继之给予5－Fu 400mg／m2静脉推注，最后5－Fu 2 400mg／m2持续静滴，全过程约46h；rmhTNF联合化疗组在奥沙利铂常规化疗组基础上于每个周期的第3～7、10～14天另行肌肉注射rmhTNF 400万IU／m2。上述方案每2w重复为1个周期，至少使用2个周期。采用辅助支持疗法治疗化疗过程中出现的并发症，给予5－羟色胺受体拮抗剂预防胃肠道反应，Ⅱ°以上中性粒细胞减少者使用粒细胞集落刺激因子治疗。

1.3 评定标准

在治疗中每2个周期按RECIST标准评定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR＋PR计算总有效率（RR），以CR＋PR＋SD计算疾病控制率（DCR）。根据Karnofsky评分标准对生活质量进行评价。毒副反应按WHO抗癌药物急性及亚急性毒性标准分0～4级评定。

1.4 统计学方法

用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总有效率比较

两组疗效比较，联合化疗组CR 7例、PR 28例、SD 3例、PD 4例；常规化疗组CR 1例、PR 25例、SD 4例、PD 11例，RR分别为83.33%和63.41%，差异具有统计学意义（χ2＝4.226，P＝0.040）；DCR分别为90.48%和73.17%，两组DCR比较，差异有统计学意义（χ2＝4.196，P＝0.041）（见表1）。

2.2 生活质量评价

治疗后rmhTNF联合化疗组评价KPS评分略高于治疗前，说明联合化疗组患者总体体力状态有所改善，而常规化疗组KPS评分比治疗前略有下降（见表2）。

表1 两组总有效率比较［n（%）］

表2 两组生活质量评价比较［n（%）］

表3 两组毒副反应比较

2.3 毒副反应

83例患者全部可评价毒副反应（见表3）：联合治疗组发生贫血、白细胞及血小板减少、恶心呕吐等毒副反应的程度与常规化疗组比较，差异无统计学意义，而发热、感冒样症状、骨肌肉疼痛、畏冷寒战、注射部位疼痛及红肿硬结的发生率明显高于常规化疗组，且差异具有统计学意义，但此不良反应均为Ⅰ°～Ⅱ°，患者均可耐受。试验过程中未发现与rmhTNF相关的肝肾功能、尿常规、心电图、血压等异常。

3 讨论

TNF是一种具有广泛生物活性的细胞因子，对多种肿瘤细胞株及移植瘤模型具有较好的抑制作用［4］。TNF－α可作用于肿瘤细胞并调控 NF－kB信号通路，导致肿瘤细胞凋亡，同时可逆转肿瘤细胞的多药耐药性，增强肿瘤细胞对化疗的敏感性及免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用［5，6］。TNF－α／DOX联合使用，可抑制多药耐药细胞株 MCF－7／Adr细胞内抗凋亡因子p21的活性，有效诱导caspase－8分泌，提高 MCF－7／Adr多药耐药细胞的细胞毒效应［7］；Ando等［8］研究发现吉非替尼获得性耐药细胞系 PC－9／ZD－2001对 TNF－α具敏感性，得出TNF－α可能对一部分吉非替尼获得性耐药的非小细胞肺癌有效；然而大剂量应用TNF可产生严重毒副反应，小剂量应用又难以达到治疗效果，如何在提高TNF抗肿瘤活性的同时，降低其对组织器官的毒副作用成为TNF研究中的热点课题。研究［9，10］表明，rmhTNF治疗恶性心包积液、胸腹腔积液有效率分别为94.1%和89.4%，且未发现明显的不良反应；rmhTNF可恢复肝癌细胞HepG2对阿霉素的敏感性［11］，rmhTNF联合氟尿嘧啶、多柔比星、丝裂霉素化疗治疗晚期胃癌可提高患者的近期治疗有效率，改善患者的一般状况和生活质量［12］。采用rmhTNF联合化疗治疗大肠癌的疗效优于单纯化疗组，且毒副反应无差别［13］。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药，可通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性，其水溶性是顺铂的8倍，与DNA结合速率比顺铂快10倍以上，且结合牢固。既往研究［14，15］大部分为单纯使用化疗方案治疗晚期胃癌或使用化疗同步放疗作为辅助治疗。近期研究［16，17］表明，TNF联合奥沙利铂可对人胃癌细胞株SGC－7901和BGC－823产生抑制增殖、促进凋亡的作用。

本研究结果显示，采用rmhTNF联合奥沙利铂治疗晚期胃癌患者，RR和DCR分别为83.33%和90.48%，常规化疗组分别为63.41%和73.17%，差异具有统计学意义；对两组患者进行生活质量评价，发现治疗后rmhTNF联合化疗组评价KPS评分略高于治疗前，而常规化疗组KPS评分比治疗前略有下降，说明rmhTNF与奥沙利铂等化疗药物具有协同增强效应，并且rmhTNF联合化疗有利于提高患者的总体体力和生活质量。TNF的毒副反应主要有发热、寒战和局部红肿疼痛等［18］，本研究结果中，rmhTNF联合化疗组出现发热42.86%，畏冷寒战50.00%，注射局部疼痛73.81%，注射局部红肿、硬结52.38%，均明显高于常规化疗组，感冒样症状及骨肌肉疼痛发生率与常规化疗组比较，差异有统计学意义，但上述不良反应均为Ⅰ°～Ⅱ°，患者可耐受；出现贫血、白细胞和血小板减少及恶心呕吐等毒副反应的病例数和程度与常规化疗组比较，差异无统计学意义。

综上所述，rmhTNF与化疗联合应用治疗晚期胃癌可提高近期有效率，改善患者的体力状况和生活质量，却几乎不增加毒性，为术后复发及不能手术切除的中晚期胃癌治疗提供了新的手段，值得临床进一步研究和推广。

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