白色脂肪细胞棕色化与运动性减肥

许之屏，柳维林，陈嘉勤，李国林，李 贵，金育强

（1.湖南师范大学体育学院，体适能与运动康复湖南省重点实验室，湖南 长沙 410012；2.福建中医药大学康复医学院，福建 福州 350122；3.湖南师范大学生命科学学院，湖南 长沙 410081；4.湖南省体育局，湖南长沙 410026）

白色脂肪细胞棕色化与运动性减肥

许之屏1，柳维林2，陈嘉勤1，李国林3，李 贵4，金育强1

（1.湖南师范大学体育学院，体适能与运动康复湖南省重点实验室，湖南 长沙 410012；2.福建中医药大学康复医学院，福建 福州 350122；3.湖南师范大学生命科学学院，湖南 长沙 410081；4.湖南省体育局，湖南长沙 410026）

采用文献资料法重点阐述棕色脂肪的分类、存在部位、来源以及白色脂肪细胞棕色化，分析与白色脂肪细胞棕色化有关的作用靶点PGC-1α、Irisin、PRDM16的生理功能及相互作用机制，探讨运动诱导白色脂肪细胞棕色化的信号通路，并对今后研究和应用作了展望。

肥胖；白色脂肪细胞棕色化；PGC-1α；Irisin；PRDM16；骨骼肌运动

白色脂肪在人体皮下与腹腔内大量存在，其作用是贮存过剩能量。白色脂肪过多会形成肥胖。棕色脂肪则完全相反，它并不贮存能量，但具有极高的代谢率，并将能量以产热的方式消耗。一直以来，棕色脂肪在成人体内被认为是低功能的，而且由于数量少和分布局限，对人体代谢的作用是微不足道的。近年来随着研究的深入，对棕色脂肪的分类、存在部位、来源等比较以往都有了新的认识，尤其“白色脂肪细胞棕色化”（the browning of white adipocytes）概念的提出，大大拓展了棕色脂肪的功能。肥胖者通过白色脂肪细胞棕色化后，能显著促进机体的能量消耗、改善糖脂代谢并达到减肥目的［1］。那么，让学者们重新唤起研究兴趣的是与白色脂肪细胞棕色化有关的作用靶点PGC -1α、Irisin、PRDM16。尤其是最近发现的与骨骼肌运动相关的Irisin，为揭开运动性减肥的分子机制提供了可能。

1 棕色脂肪与白色脂肪细胞棕色化

哈佛大学Spiegelman教授早在2008年就提出了在成人体内白色脂肪和棕色脂肪之外可能有第三类脂肪的存在。最近，该实验室把棕色脂肪重新进行分类：与肌细胞共同起源的典型棕色脂肪细胞以及由白色脂肪细胞棕色化形成的棕色脂肪样细胞（brown-fatlike）［2］，也称作米色脂肪细胞（Beige Adipocytes）［3］。棕色脂肪样细胞的细胞形态与分化程度介于白色脂肪细胞与棕色脂肪细胞之间，目前其独特的遗传图谱已经确定［4］。棕色脂肪样细胞是一种低功能的静息细胞，在特定的条件下可以转变成棕色脂肪，发挥散热功能。至此，在成人体内至少存在三种类型的脂肪分布：白色脂肪、典型的棕色脂肪及棕色脂肪样细胞。

以往研究者认为棕色脂肪存在于人类的新生儿和年幼的动物，成人体内较少。然而，近年有多项研究利用正电子发射断层扫描技术（18F-FDG-PET/CT），同时结合定位组织取样来检测那些积极吸收糖类的组织，以寻找棕色脂肪的沉积部位。结果发现成人的颈部、锁骨上部、纵隔、脊柱旁侧竟分布有多量的棕色脂肪［5］。这就是通常说的典型的棕色脂肪。除了这些典型的棕色脂肪外，人体的白色脂肪和骨骼肌中也存在弥散的棕色脂肪样细胞，而且认为白色脂肪、棕色脂肪、棕色脂肪样细胞三种脂肪组织可能是混合存在的，只是所占不同的比例而已，例如在占主导地位的白色脂肪组织中，散在分布着少数的棕色脂肪样细胞［4］。该研究的重要意义在于将棕色脂肪的存在部位从人体的局部移向全身，即只要有白色脂肪的部位都可能存在棕色脂肪样细胞。这个结论颠覆了棕色脂肪数量少、分布局限，并与白色脂肪完全分开的陈旧观念，它使棕色脂肪研究的视野大大拓宽。

2008年Seale等人发现，典型的棕色脂肪与骨骼肌有相同的组织来源，却与同属脂肪类的白色脂肪有完全不同的组织来源。最近的一项研究［6］也支持了以上结果，该研究证明了二种脂肪完全不同的基因表达谱。那么棕色脂肪样细胞来源是哪里呢？有研究显示，这些散在的棕色脂肪样细胞均由白色脂肪细胞转化而来，该过程也称作“白色脂肪细胞棕色化”。棕色脂肪样细胞在寒冷和β3肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂的作用下会转化成棕色脂肪细胞，发挥产热功能［7］。例如暴露在寒冷环境下的动物其皮下白色脂肪的颜色较深，提示可能与增加的棕色脂肪细胞数量有关［7］。以往的多项研究在使用了β3-AR激动剂激活了棕色脂肪细胞表面的β3-AR，也获得相似的结果。2013年一项研究也支持以上结果：Christian Wolfrum实验室的研究人员构建了具有特殊脂肪细胞遗传标记的小鼠模型，这些小鼠最初在8℃的低温中生活了一周，发现在低温下小鼠的皮下白色脂肪中出现了棕色脂肪样细胞，之后将温度恢复到常温，这些棕色脂肪样细胞又转变成了白色脂肪细胞［8］。该研究利用遗传标记证明了棕色脂肪样细胞具备棕色脂肪和白色脂肪的双重属性，确认三种脂肪细胞之间的转化的确存在，并且认为白色脂肪细胞是形成棕色脂肪样细胞的主要来源［8］。另外，最近的一项研究发现了棕色脂肪样细胞（该研究称它为“米色细胞”）的特定性基因CITED1。该实验在小鼠体内利用PPAR-γ受体激动剂罗格列酮诱导出棕色脂肪样细胞。令人惊讶的是CITED1在几乎所有的棕色脂肪样细胞内都有大量表达，但在典型的棕色脂肪细胞内几乎检测不到［9］。二种脂肪基因表达的不同进一步证明其来源也是不同的。该项研究还特别肯定了成人体内典型的棕色脂肪主要是由棕色脂肪样细胞构成的［9］。这一结果与Wu Jun［3］的研究结果不谋而合。借此可以解释那些静息状态的典型的棕色脂肪为什么在寒冷和β3-AR激动剂的作用下可以转变成有功能的棕色脂肪并发挥散热作用这一现象了。

2 与白色脂肪细胞棕色化有关的作用靶点

过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α（Peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α）基因位于小鼠5号染色体，含有797个氨基酸残基。人PGC-1α基因定位于4号染色体，含有798个氨基酸残基，小鼠与人的蛋白质序列的同源性为95％。1998年Spiegelman在研究过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）与蛋白质相互作用时，首次发现了在寒冷刺激下被高度诱导和激活的PGC-1α。2005年Spiegelman使用基因敲除PGC-1α的方法进一步证实了寒冷诱导的小鼠适应性产热能力有明显下降。PGC-1α作为PPARγ的辅助激活因子，在多种细胞内发挥基因转录辅助激活的作用，诱导线粒体生成基因及生热作用基因的表达。最新的一项研究发现，当在白色脂肪细胞中异位表达PGC-1α时，促进线粒体大量生成和UCP-1的表达［2］。而UCP-1作为棕色脂肪细胞的特征性蛋白的出现，使白色脂肪从储存能量的组织变成了散热的棕色脂肪。而这二种脂肪之间的转变是PGC-1α、Irisin、UCP-1共同作用的结果，这一新的发现被认为与骨骼肌运动有关［2］。以上研究表明，PGC-1α在棕色脂肪细胞的分化发育中扮演重要角色。此外，PGC-1α除参与调控适应性产热、线粒体生成外，还参与能量代谢、胰岛素敏感性、血管生成、骨骼肌类型转变和Irisin分泌等过程［3］［10］。而PGC-1α的功能异常可导致血脂异常及糖尿病等代谢性疾病的发生［9］。因此，在白色脂肪组织中定向诱导PGC-1α的表达，可望成为治疗肥胖及多种代谢性疾病的新靶点。

2012年初，Spiegelman实验室在“自然”杂志上率先报道了一种与骨骼肌运动有关的蛋白质Irisin，其重要的生物学功能就是促进白色脂肪细胞或棕色脂肪样细胞向棕色脂肪细胞转变，即白色脂肪细胞棕色化［2］［3］。当运动诱导骨骼肌表达PGC-1α的时候，也同时促进了膜蛋白FNDC5的表达。FNDC5的N-端有一个信号肽（SP），中间为Ⅲ-型纤连蛋白结构域（FND），其后是疏水氨基酸区（H）和C-末端（C）。FNDC5在切除N端信号肽后，在GLU142处被蛋白水解酶裂解，形成一段约111个氨基酸残基组成的N-糖基化蛋白质激素“Irisin”，其分子量约为32kDa。Bostr？m的研究发现，为野生型BALB/c小鼠静脉注射整合了FNDC5基因的腺病毒载体（含1010个病毒颗粒），显示小鼠血浆中Irisin的水平较注射前升高了3倍，在保持原来进食和活动的情况下，能量消耗增加了1倍。另外，小鼠皮下脂肪组织中UCP-1的表达增加了13倍［2］。可见血浆中Irisin水平提高后，诱导了体内白色脂肪细胞呈现棕色脂肪细胞的特征。这项研究与以往的研究不同的是，新发现的呈现棕色化的脂肪细胞起源于小鼠皮下的白色脂肪，而不是被寒冷激活的棕色脂肪［2］。该研究认为这一过程与运动锻炼有关，原因是运动对骨骼肌中FNDC5的表达有显著的促进作用。在对PGC-1α转基因小鼠的备选基因筛选后发现，骨骼肌中有5种蛋白质被确认为是目的基因，其中包括FNDC5。在骨骼肌PGC-1α特异敲除的小鼠，骨骼肌FNDC5的表达明显下调，提示PGC-1α参与了FNDC5的表达调控过程［2］。该研究还发现，小鼠一次性急性运动后5小时，骨骼肌FNDC5的表达几乎没有改变，但3周的自由跑12小时后，骨骼肌中FNDC5的表达显著上调，血浆中Irisin的水平也显著升高［3］。60岁以上的肥胖人群中，10周的耐力运动显著促进了骨骼肌中FNDC5的表达，同时血浆中Irisin的水平也显著升高［11］。因此，以上研究显示，长期或耐力运动引起的血浆Irisin水平升高均与骨骼肌中FNDC5表达水平升高相一致，提示运动时血浆中升高的Irisin来源于骨骼肌。Irisin的发现被认为是近年来最有价值的科学发现之一。

锌指蛋白16（PR domaincontaining 16，PRDM16）是PR结构域家族的第16位，定位于人类第一染色体1p36.3位置。其基因编码1275个氨基酸，包括DNA结合域2个、保守的抑制结构域和富含脯氨酸和酸性氨基酸的结构域各1个。最早的研究发现，PRDM16可以使骨骼肌与棕色脂肪互相转化，它在其中扮演“开关”的角色，这就可以解释为什么在骨骼肌细胞之间也经常能发现少数的棕色脂肪样细胞这种现象了。2008年Kajimura与Farmer等人发现了PRDM16的另一个双重效应，其C-末端结合蛋白的CtBP1和Ct-BP2形成二聚体，再与PGC-1？？和PGC-1？？结合，在促进棕色脂肪样细胞分化的同时，明显抑制白色脂肪细胞相关基因的表达。这说明PRDM16是白色脂肪细胞棕色化过程中的重要调控因子。早在2007年Seale P等人发现，PRDM16在培养基里可以诱导棕色脂肪细胞的基因表达，但是在成熟的白色脂肪细胞中却没有此作用。但是在其后续的研究中又发现，PRDM16可以引起小鼠皮下白色脂肪出现一种“类棕色脂肪化”改变，显示棕色脂肪特有的功能［12］。尽管这与他早期的研究结果有较大的出入，但陆续得到了一些研究的支持。其中，最新的一项研究认为，PRDM16在皮下成熟的白色脂肪细胞中的高表达可以使白色脂肪细胞优先转化为具有棕色脂肪细胞结构特征的细胞［6］。另外，Ohno等发现，使用PPAR-γ激动剂可以诱导小鼠皮下白色脂肪细胞棕色化，但必须设法稳定PRDM16的mRNA并使其蓄积，才能使更多的白色脂肪细胞稳定地转变成棕色脂肪样细胞［13］。PRDM16这一新功能的发现显示PRDM16与白色脂肪细胞棕色化的关系密切。然而，Seale等人进一步研究却发现这种白色脂肪细胞棕色化的改变仅在小鼠皮下白色脂肪中存在，在内脏脂肪中并无此改变［12］。这表明即使同为白色脂肪，所在部位不同，其细胞构成和功能也会有所不同，有研究［14］已经证明了这一点。

近年来又有研究发现，除PGC-1α、Irisin、PRDM16外，Plac8［15］、FGF21［16］等均参与了棕色脂肪细胞分化成熟的过程。

3 运动诱导白色脂肪细胞棕色化的信号通路

棕色脂肪细胞含有丰富的线粒体，其数量远远超过白色脂肪细胞。棕色脂肪细胞的线粒体内膜含有大量解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）。UCP -1可跨越线粒体内膜运输质子，但是该过程破坏氧化磷酸化，并造成超过50％以上用于合成ATP的能量以热能的形式散失，而机体对ATP的需求又迫使其消耗更多的能量来合成ATP，因而促进了脂肪分解代谢。所以，UCP-1表达多，能量消耗越多，产热越多。因此，UCP-1被公认为棕色脂肪细胞的标志性蛋白质，它的多少决定棕色脂肪细胞的功能是活跃的还是静息的。以往的研究发现，皮下白色脂肪细胞棕色化与寒冷环境下或刺激β3肾上腺素能受体有关，近来发现骨骼肌运动也与这一过程关系密切。

最新的研究发现，运动首先诱导骨骼肌细胞表达PGC-1α，同时也促进了FNDC5的表达［3］。有研究发现，在皮下白色脂肪细胞中FNDC5能够在纳摩尔浓度水平下，将UCP-1的表达水平增加7倍［17］。随后，FNDC5在体内被剪切和修饰后转变为一种新的形式Irisin。Irisin由骨骼肌分泌后进入血液循环并作用于白色脂肪［2］。Irisin促进白色脂肪细胞中静息的棕色脂肪样细胞发生棕色化，触发脂肪分解代谢，其能量以热的形式散发，从而发挥减肥作用［3］。运动通过其他信号的传导，也诱导了PGC-1α表达和活性增强。其中以Ca2+依赖的信号通路为主，运动首先促进骨骼肌细胞肌浆网内钙的释放，通过钙调磷酸酶（calcineurin A，CnA）和钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（Ca2 +/calmodulin dependent protein kinase IV），促进PGC -1α的表达。其次，为促分裂原活化的蛋白激酶p38 MAPK通路（mitogen activited protein kinase p38，MAPK），而p38 MAPK的活化是通过运动和PGC-1α的过表达实现的［18］。已有多项实验证实上述两条通路是运动诱导PGC-1α表达的必经通路，而且CnA通路控制骨骼肌类型的转变，p38 MAPK通路则控制耐力运动后的血管生成和线粒体生成。另外，还有AMP活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated kinase，AMPK）通路，当AMP/ATP比值升高时，AMPK被活化并广泛触发分解代谢，而PGC-1α的活性是AMPK介导线粒体活化所必需的［19］。目前PGC-1α与AMPK的协同机制尚不明确。除此之外，还有ROS和β2肾上腺素受体信号通路等。最近的一项研究还发现，运动后骨骼肌细胞内的自噬作用增强，可以提高骨骼肌对胰岛素的敏感性［20］。

运动是公认的有效减肥方法，但信号传导通路多，机制复杂。尽管PGC-1α/Irisin/UCP-1的信号通路仍有待进一步研究确认，但它是运动减肥诸多机制中最令人期待的。其他通路［21］虽然也与运动有密切关系，但具体机制仍然有待研究。

4 展望

目前，棕色脂肪成为肥胖及相关代谢性疾病的研究热点，受到国内外的医学、制药、体育等领域的高度关注。但成人体内棕色脂肪的局限性与低含量，限制了它的应用与开发。近来提出的“白色脂肪细胞棕色化”的概念为减肥与机制研究提供了新的视角。减肥的方法有多种，运动被认为是健康有效并被积极倡导的减肥方法之一。如果通过运动使人体的一部分白色脂肪发生棕色化，这些数量可观的棕色脂肪样细胞将促进机体的能量消耗、改善糖脂代谢并达到减肥的目的。发现参与白色脂肪细胞棕色化的相关因子包括PGC-1α、Irisin、PRDM16，也有的研究认为Plac8、FGF21等也是治疗肥胖及相关代谢性疾病的细胞因子。但这些细胞因子在促进白色脂肪细胞棕色化的作用多数限于动物实验，在人类应用仍需要大量深入的基础研究。

目前，PGC-1家族基因中，有关PGC-1β和PRC的研究的较少。研究发现，单独缺失PGC-1α或PGC -1β时，或二者同时缺失，都会使棕色脂肪细胞中线粒体的生成数量及呼吸作用有所减少甚至近乎消失，同时UCP-1的表达也大量减少［18］，因此，二者的生理功能和相互作用机制有待进一步研究。另外，PGC -1α作为转录辅助激活因子，本身缺少配体结合域和功能DNA，很难成为药物的直接靶点。有研究认为持续诱导PGC-1α的转录是不可取的，有可能产生毒副作用。要改变PGC-1α的活性必须用组织特异和靶基因特异的方式，以基因的蛋白修饰、转录调节或者与结合配体的相互作用为靶点来干预PGC-1α的上游，预期会影响PGC-1α的表达。

Irisin作为一个很有前景的防治肥胖和代谢性疾病的新的蛋白细胞因子，受到国内外的制药领域普遍关注。开发模拟运动效果的药物意义重大，其受益的不仅是那些肥胖症患者，更多的是那些没有时间运动，又希望保持苗条身材的健康人群。目前，Irisin的生物学功能、病理生理及其表达调控等都有待研究。另外，Irisin是由FNDC5经过蛋白水解酶剪切而来，因而控制酶活性对Irisin的合成和分泌至关重要。此外，FNDC5的分泌现象除了在骨骼肌，还被发现在白色脂肪中，因此FNDC5被认为也是一种脂肪因子［22］，其作用机制不清。还有，血浆中Irisin的存在形式、半衰期以及Irisin的受体等均未见报道。让研究者感兴趣的是FNDC5与Irisin还在大脑和心脏等重要组织中大量表达［23］，其作用机制也令人期待。但是，一项新的研究分析了人类FNDC5基因组的表达序列，发现从ATG到ATA有基因突变，认为FNDC5在人类能否转化成Irisin还是未知［24］。尽管如此，有一点还是明确的，即小鼠和人类的Irisin氨基酸序列是完全相同的（同源性为100％）［2］，这意味着通过生物技术的方法开发具有生物活性的Irisin还是可能的。希望在不远的将来口服或注射Irisin来替代骨骼肌运动可以成为现实。

以往科研人员尝试采用肥胖病人自身肌肉前体细胞进行体外培养，再用PRDM16进行体外诱导使其转化为棕色脂肪细胞，然后将其移植回到体内，达到燃烧脂肪的目的。然而，目前很难确定将这些自体工程细胞移植多少、何时移植、移植到体内的何处才能使其减少不良反应，更好地发挥燃烧脂肪的功能［14］。Spiegelman教授发现PPAR-γ与蛋白质PRDM16相互作用会使PRDM16的结构更加稳定并在细胞内聚集。如何能用更简单的方法来稳定PRDM16的蛋白质结构成为关键问题。有关PRDM16在白色和棕色脂肪细胞之间的转换调控作用在小鼠体内已经得到证实，是否在人体内同样也有这种功效尚需研究。对PRDM16的其他功能知之甚少，但在一些白血病患者体内却发现有PRDM16过表达的现象，因此要警惕PRDM16过表达而可能发生的毒副作用。

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Browning of W hite Adipocytes and Weight Loss via Exercise

XU Zhi-ping，et al
（Hunan Normal University，Changsha Huan 410012）

The paper adopts literaturemethod to explain the classifications，the existence location and the origin of brown fat as well as the browning ofwhite adipocytes.It analyzes themutual reaction and physiological function among PGC-1α，Irisin and PRDM16，which are the therapeutic targets related to the browning of white adipocytes.The paper then investigates the signal pathway of the exercise-induced browning ofwhite adipocytes.In addition，the paper predicts future researches and prospects in this field.

obesity；browning ofwhite adipocytes；PGC-1α；Irisin；PRDM16；skeletalmuscle

G804.2

：A

：1001-9154（2014）02-0070-05

G804.2

A

1001-9154（2014）02-0070-05

“体适能与运动康复湖南省重点实验室”开放基金项目（12PFER005）；湖南师范大学“运动促进人口健康协同创新中心”基金项目（13YCRJXCZ008）。

许之屏（1958-），女，教授，硕士生导师，研究方向体育保健。通讯作者：金育强

2013-12-12